Palovarotene (Systemic)

Embryofötale Toxizität

Palovaroten kann den Fötus schädigen und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Palovaroten gehört zur Arzneimittelklasse der Retinoide, die mit Geburtsfehlern beim Menschen in Verbindung gebracht werden. In Tierreproduktionsstudien war Palovaroten, das schwangeren Ratten während der Organogenese oral verabreicht wurde, teratogen und verursachte bei klinisch relevanten Expositionen fetale Missbildungen, die typisch für Retinoide sind, darunter Gaumenspalten, deformierte Schädelknochen und eine Verkürzung der langen Knochen.

Für Frauen Überprüfen Sie vor Beginn der Behandlung, in regelmäßigen Abständen im Verlauf der Therapie und 1 Monat nach Absetzen der Behandlung, dass die Patientin nicht schwanger ist. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, mindestens 1 Monat vor der Behandlung, während der Behandlung mit Palovaroten und 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirkSAMe Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn während der Behandlung mit Palovaroten eine Schwangerschaft auftritt, brechen Sie die Behandlung sofort ab und überweisen Sie die Patientin zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen mit Erfahrung in der Reproduktionstoxizität.

Patienten sollten darüber informiert werden, während der Behandlung mit Palovaroten kein Blut zu spenden 1 Woche nach Absetzen, da das Blut möglicherweise einer schwangeren Patientin verabreicht wird, deren Fötus nicht Palovaroten ausgesetzt werden darf.

Vorzeitiger Epiphysenverschluss bei heranwachsenden pädiatrischen Patienten

Palovaroten kann einen irreversiblen vorzeitigen Epiphysenverschluss und möglicherweise negative Auswirkungen auf das Wachstum verursachen. In klinischen Studien kam es unter der Behandlung mit Palovaroten bei heranwachsenden pädiatrischen Patienten mit Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) zu einem vorzeitigen Epiphysenverschluss.

Bei heranwachsenden pädiatrischen Patienten wird eine Überwachung des linearen Wachstums empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit Palovaroten sollten sich alle heranwachsenden pädiatrischen Patienten einer Basisbeurteilung der Skelettreife mittels Hand-/Handgelenk- und Knie-Röntgenaufnahmen, Standardwachstumskurven und Pubertätsstadium unterziehen. Eine kontinuierliche Überwachung wird alle 6 bis 12 Monate empfohlen, bis die Patienten die Skelettreife oder die endgültige Erwachsenengröße erreicht haben.

Wenn ein Patient aufgrund klinischer oder radiologischer Untersuchungen Anzeichen eines vorzeitigen Epiphysenverschlusses oder nachteilige Auswirkungen auf das Wachstum aufweist, kann eine weitere Untersuchung erforderlich sein erforderlich sein, einschließlich einer Bewertung der Vorteile und Risiken einer fortgesetzten Behandlung oder eines vorübergehenden oder dauerhaften Absetzens von Palovaroten, bis der Patient den Epiphysenschluss und die Skelettreife erreicht.

MukokUTAne Nebenwirkungen

Mukokutane Nebenwirkungen, darunter trockene Haut, trockene Lippen, Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Erythem, Hautablösung [Hautablösung] und trockene Augen, traten bei den meisten (98 %) der behandelten Patienten auf mit Palovaroten. Palovaroten kann zu einem erhöhten Risiko für Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Paronychie und Dekubitusgeschwür, beitragen, da die Hautbarriere durch Nebenwirkungen wie trockene und sich schälende Haut geschwächt wird. Einige dieser mukokutanen Nebenwirkungen führten zu Dosisreduktionen, die während der Schubdosierung häufiger auftraten, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet.

Prophylaktische Maßnahmen zur Risikominimierung und/oder Behandlung der mukokutanen Nebenwirkungen werden empfohlen (z. B. Hautweichmacher, Sonnenschutzmittel, Lippenfeuchtigkeitscremes oder künstliche Tränen). Bei einigen Patienten ist möglicherweise eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

Lichtempfindlichkeitsreaktionen wie übertriebene Sonnenbrandreaktionen (z. B. Brennen, Erythem, Blasenbildung) in Bereichen, die der Sonne ausgesetzt sind, wurden mit der Verwendung von Retinoiden in Verbindung gebracht kann bei Palovaroten auftreten. Vorsichtsmaßnahmen gegen Phototoxizität werden empfohlen. Übermäßige Sonneneinstrahlung oder künstliches ultraviolettes Licht sollten vermieden werden, und wenn eine Exposition nicht vermieden werden kann, sollte Schutz vor Sonnenlicht verwendet werden (Verwendung von Sonnenschutzmitteln, Schutzkleidung und Verwendung einer Sonnenbrille).

Stoffwechselstörungen des Knochens

Retinoide werden mit Knochentoxizität in Verbindung gebracht, einschließlich einer Verringerung der Knochenmasse und spontanen Berichten über Osteoporose und Knochenbrüche. In klinischen Studien führte Palovaroten bei behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Vergleich zu unbehandelten Patienten zu einem verringerten Mineralgehalt und einer geringeren Knochendichte im Wirbelknochen sowie zu einem erhöhten Risiko für radiologisch beobachtete Wirbelfrakturen (T4 bis L4). Eine regelmäßige radiologische Untersuchung der Wirbelsäule wird empfohlen.

Retinoide wurden mit hyperostotischen Veränderungen (Knochensporne) und Verkalkung von Sehnen oder Bändern in Verbindung gebracht und können bei Palovaroten auftreten. Diese Effekte treten im Allgemeinen bei Langzeitanwendung auf, insbesondere bei hohen Dosen.

PsyChiatrische Störungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Palovaroten wurden neue oder sich verschlimmernde psychiatrische Ereignisse gemeldet. Dazu gehören Depressionen, Angstzustände, Stimmungsschwankungen sowie Selbstmordgedanken und -verhalten. Bei unbehandelten Patienten mit FOP besteht eine relativ hohe Hintergrundprävalenz psychiatrischer Störungen. Achten Sie während der Behandlung mit Palovaroten auf die Entwicklung neuer oder sich verschlimmernder psychiatrischer Symptome. Personen mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte sind möglicherweise anfälliger für diese Nebenwirkungen. Patienten und/oder Betreuer sollten sich an ihren Arzt wenden, wenn während der Behandlung mit Palovaroten neue oder sich verschlimmernde psychiatrische Symptome auftreten.

Nachtblindheit

Nachtblindheit wurde mit systemischen Retinoiden, einschließlich Palovaroten, in Verbindung gebracht. Dies kann dosisabhängig sein und das Fahren eines Fahrzeugs in der Nacht während der Behandlung potenziell gefährlich machen. Nachtblindheit ist im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung reversibel, kann aber in einigen Fällen auch bestehen bleiben. Weisen Sie die Patienten an, beim Fahren oder Bedienen eines Fahrzeugs in der Nacht vorsichtig zu sein und im Falle einer Sehbehinderung einen Arzt aufzusuchen.

Spezifische Patientengruppen

Palovaroten ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und Klasseneffekten von Retinoiden kann Palovaroten bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Schäden am Fötus führen. In Tierreproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Palovaroten an trächtige Ratten während der Organogenese bei Dosen ≥ 0,25 mg/kg/Tag zu mehreren fetalen Missbildungen, die typisch für Retinoide sind (z. B. Gaumenspalte, missgebildete Schädelknochen, Verkürzung der langen Knochen). (weniger als die klinische Exposition). Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Palovaroten bei schwangeren Frauen vor. Wenn während der Behandlung mit Palovaroten eine Schwangerschaft auftritt, brechen Sie die Behandlung sofort ab und überweisen Sie die Patientin zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen oder einen anderen Spezialisten mit Erfahrung in der Reproduktionstoxizität.

Es liegen keine Daten zum Vorliegen von vor Palovaroten oder seine Hauptmetaboliten in tierischer oder menschlicher Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen, die Palovaroten über die Muttermilch ausgesetzt sind, weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Palovaroten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis nicht empfohlen wird.

Palovaroten kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird.

Besorgen Sie innerhalb einer Woche vor der Palovaroten-Therapie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum. Stellen Sie sicher, dass die Patientin bei Bedarf während der Behandlung mit Palovaroten und 1 Monat nach Absetzen der Behandlung regelmäßig nicht schwanger ist, es sei denn, bei ihr besteht kein Risiko einer Schwangerschaft.

Palovaroten kann bei Verabreichung währenddessen embryofetale Schäden verursachen Schwangerschaft. Weisen Sie Frauen darauf hin, dass sie mindestens 1 Monat vor der Behandlung, während der Behandlung mit Palovaroten und 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden müssen, es sei denn, es wird eine kontinuierliche Abstinenz gewählt.

Palovaroten ist im Sperma vorhanden (0,7 %). ng/ml) in Mengen, die 100-fach niedriger sind als die mütterliche Plasmaexposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für fetale Toxizität, die in Tierversuchen beobachtet wurde. Es wird davon ausgegangen, dass die Verabreichung von Palovaroten an einen männlichen Patienten die Entwicklung eines Embryos oder Fötus, der von einer schwangeren Sexualpartnerin getragen wird, die Palovaroten über das Sperma des Patienten ausgesetzt ist, wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palovaroten für die Die Behandlung von FOP wurde bei pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren bei Frauen und ab 10 Jahren bei Männern etabliert. Die Verwendung von Palovaroten für diese Indikation wird durch Beweise aus klinischen Studien an Erwachsenen und Kindern gestützt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palovaroten zur Behandlung von FOP wurde bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren (Frauen) und unter 10 Jahren (Männern) nicht nachgewiesen. Aufgrund der Möglichkeit eines vorzeitigen Epiphysenverschlusses wird die Anwendung von Palovaroten bei Frauen unter 8 Jahren und bei Männern unter 10 Jahren nicht empfohlen. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei heranwachsenden Patienten mit offenen Epiphysen das Risiko eines vorzeitigen Epiphysenverschlusses besteht, wenn sie mit Palovaroten behandelt werden.

In klinischen Studien mit Palovaroten wurden das Wachstum und die Knochensicherheit bei heranwachsenden Kindern unter anderem auf die lineare Höhe und die Kniehöhe beurteilt , Femur- und Tibialänge gemessen mittels Ganzkörper-Computertomographie (WBCT) sowie Hand-/Handgelenk- und Knie-Röntgenaufnahmen. Ein vorzeitiger Epiphysenverschluss wurde als irreversibles ernstes Risiko im Zusammenhang mit der Behandlung mit Palovaroten identifiziert. Ein vorzeitiger Epiphysenverschluss wurde bereits 6 Monate nach Beginn der Therapie beobachtet, wobei der Großteil nach oder nach 12 Monaten auftrat. Bei den mit Palovaroten behandelten Probanden gab es bei jugendlichen Probanden einen Trend zu sinkenden Höhen-Z-Scores, möglicherweise aufgrund eines Verlusts der linearen Körpergröße und/oder einer zunehmenden Deformation der Wirbelsäule. Die langfristigen Auswirkungen auf die endgültige Körpergröße bei Patienten mit FOP, die mit Palovaroten behandelt wurden, wurden nicht nachgewiesen.

Vor Beginn der Behandlung mit Palovaroten sollten sich alle heranwachsenden Kinder einer grundlegenden klinischen und radiologischen Untersuchung unterziehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Beurteilung der Skelettreife anhand von Hand-/Handgelenk- und Knie-Röntgenaufnahmen, Standardwachstumskurven und Pubertätsstadium. Eine kontinuierliche Überwachung wird alle 6–12 Monate empfohlen, bis die Patienten die Skelettreife (z. B. Epiphysenschluss) oder die endgültige Erwachsenengröße erreicht haben.

Eine Studie mit Jungtieren wurde an Jungratten durchgeführt, denen tägliche orale Dosen von 0,1 % Palovaroten verabreicht wurden. 0,5 oder 1,2 mg/kg/Tag von der 3. bis zur 9. Lebenswoche (vor der Epiphysenfusion). Palovaroten beeinträchtigte das Wachstum und die Entwicklung des Skeletts, einschließlich einer Verringerung der Knochengröße, abnormaler Knochenform und/oder -geometrie, diffusem Knochenverlust, und das Wachstum im Allgemeinen wurde bei ≥ 0,5 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) beeinträchtigt. Wie erwartet waren die Physen entweder aufgrund einer erweiterten Zone der Knorpelhypertrophie/-reifung (manchmal begleitet von Chondrodysplasie) verbreitert, verengt oder teilweise/vollständig geschlossen. Im proximalen Femur wurde bei einigen Ratten bei 1,2 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) eine avaskuläre Nekrose des Femurkopfes zusammen mit Missbildungen und Mikrofrakturen der Trabekel beobachtet. In Wirbeln hemmte Palovaroten vollständig die endochondrale Ossifikation, die normalerweise im hyaliner Knorpel am Ende des Wirbelkörpers auftritt. Bei zwei hochdosierten Frauen kam es außerdem zu Schienbeinfrakturen. Die Auswirkungen auf das Skelett zeigten Anzeichen einer Umkehrung nach Absetzen der Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag, jedoch nicht bei der höchsten Dosis von 1,2 mg/kg/Tag.

Klinische Studien zu Palovaroten umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Palovaroten wurde nicht untersucht. Da Palovaroten über die Leber ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit leichter (CLcr 60 bis 89 ml/Minute) oder mäßiger (CLcr 30 bis 59 ml/Minute) Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Palovaroten empfohlen. Die Anwendung von Palovaroten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/Minute) wird nicht empfohlen.

Die Auswirkung einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Palovaroten wurde nicht untersucht. Palovaroten unterliegt einem umfassenden Leberstoffwechsel. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Anwendung von Palovaroten bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.