PONATinib (Systemic)

Markennamen: Iclusig
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von PONATinib (Systemic)

Chronische myeloische Leukämie (CML) oder Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische (lymphoblastische) Leukämie (ALL) nach Behandlungsversagen

Behandlung der T315I BCR-ABL-Mutation-positiven chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Explosion Phase CML und von T315I BCR-ABL-Mutation-positivem Philadelphia-Chromosom-positivem (Ph+) ALL bei Erwachsenen.

Behandlung von CML in der akzelerierten Phase, CML in der Blastenphase oder Ph+ ALL bei Erwachsenen, bei denen keine andere Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) angewendet werden darf; Für diese Anwendungen wurde es von der FDA als Orphan Drug ausgewiesen.

Behandlung von CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber ≥2 früheren Kinaseinhibitoren bei Erwachsenen.

Nicht zur Behandlung neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase empfohlen.

Einigen Experten zufolge ist Ponatinib das Mittel der Wahl bei Patienten mit CML und der T315I-Mutation sowie in Fällen, in denen andere vorliegen TKIs sind nicht angegeben. Wichtige Faktoren, die bei der Entscheidung, eine Behandlung mit Ponatinib bei CML zu beginnen, zu berücksichtigen sind, sind der Krankheitszustand, der Mutationsstatus, die Behandlungslinie, der Grund für den Therapiewechsel (Resistenz oder Unverträglichkeit) und spezifische Komorbiditäten. Patienten mit T315I BCR-ABL-Mutation-positivem Ph+ ALL können auf die Ponatinib-Therapie ansprechen.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man PONATinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter, bevor Sie mit Ponatinib beginnen.
  • Führen Sie zu Studienbeginn Leberfunktionstests durch.
  • Messen Sie den Blutdruck zu Studienbeginn.
  • Führen Sie zu Studienbeginn eine umfassende Augenuntersuchung durch.
  • Sorgen Sie für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und behandeln Sie hohen Harnspiegel Säurespiegel vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib.

    • Patientenüberwachung

  • Überwachen Sie die Leberfunktionstests mindestens einmal im Monat oder wenn klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie die Serumlipase in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt. Erwägen Sie eine zusätzliche Überwachung der Serumlipase bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte.
  • Überwachen Sie das Blutbild in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, dann monatlich oder wie klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie den Blutdruck wie klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie ihn auf Anzeichen arterieller Verschlussereignisse und venöser Thromboembolien.

  • Überwachen Sie auf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz.
  • Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (z. B. Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (z. B. Brustschmerzen, Herzklopfen, Schwindel).
  • Überwachen Sie auf Symptome einer Neuropathie (z. B. Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche).

  • Führen Sie während der Behandlung regelmäßig umfassende Augenuntersuchungen durch.
  • Überwachen Sie das Vorhandensein von Flüssigkeitsansammlungen und Blutungen.

    • Vorsichtsmaßnahmen bei der Abgabe und Verabreichung

  • Um Medikationsfehler zu vermeiden, empfiehlt das Institute for Safe Medication Practices (ISMP), dass verschreibende Ärzte sowohl die Marke als auch die generischen Namen kommunizieren Ponatinib auf dem Rezept-Bestellformular.
  • Basierend auf ISMP ist Ponatinib ein Medikament mit hoher Alarmbereitschaft, bei dem bei falscher Anwendung ein erhöhtes Risiko besteht, dass es dem Patienten erheblichen Schaden zufügt.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten oral verabreichen.

    Tabletten im Ganzen schlucken; Zerdrücken, brechen, schneiden oder kauen Sie die Tabletten nicht.

    Wenn eine Dosis vergessen wurde, verabreichen Sie die nächste Dosis zur regulären Zeit am nächsten Tag.

    Dosierung

    Erhältlich als Ponatinib-Hydrochlorid; Dosierung ausgedrückt in Ponatinib.

    Erwachsene

    Chronische Phase CML Oral

    Anfangs 45 mg einmal täglich; Reduzieren Sie die Dosis auf 15 mg einmal täglich, wenn ein BCR-ABL1-Wert von ≤ 1 % erreicht ist.

  • Erhöhen Sie die Dosierung erneut auf eine zuvor tolerierte Dosis von 30 oder 45 mg einmal täglich, wenn die Reaktion verloren geht auf 15 mg einmal täglich.
  • Fortsetzen, bis die Reaktion bei erneut erhöhter Dosierung verloren geht oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
  • Erwägen Sie ein Absetzen wenn das hämatologische Ansprechen nicht innerhalb von 3 Monaten erreicht wird.
    • Akzelerierte Phase oder Explosionsphase von CML oder Ph+ ALL Oral

    Anfänglich 45 mg einmal täglich; optimale Dosierung nicht festgelegt.

  • Erwägen Sie eine Dosisreduktion bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase, die ein starkes zytogenetisches Ansprechen erreicht haben.
  • Weiter bis Verlust der Reaktion oder inakzeptable Toxizität.
  • Erwägen Sie ein Absetzen, wenn die hämatologische Reaktion nicht innerhalb von 3 Monaten erreicht wird.
    • Dosierungsänderung aufgrund von Toxizität

    Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen von Ponatinib erforderlich sein. Wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosierung wie in Tabelle 1 beschrieben. Setzen Sie die Behandlung bei Patienten, die die niedrigste in Tabelle 1 beschriebene Dosierung nicht vertragen, dauerhaft ab.

    Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktion bei Ponatinib-Toxizität.1

    Dosisreduktion

    Chronische Phase der CML

    Akzelerierte Phase oder Explosionsphase der CML oder Ph+ ALL

    Zuerst

    30 mg einmalig täglich

    30 mg einmal täglich

    Zweitens

    15 mg einmal täglich

    15 mg einmal täglich

    Drittens

    10 mg einmal täglich

    Endgültig absetzen, wenn der Patient 15 mg einmal täglich nicht verträgt

    Vierte und weitere Reduzierungen

    Endgültig absetzen, wenn der Patient dies nicht verträgt um 10 mg einmal täglich zu vertragen

    Nicht anwendbar

    Wenn eine Nebenwirkung auftritt, reduzieren Sie die Dosierung von Ponatinib oder unterbrechen oder beenden Sie die Therapie dauerhaft, wie in Tabelle 2 beschrieben.

    Tabelle 2 . Empfohlene Dosisanpassung bei Ponatinib-Toxizität.1

    Nebenwirkung und Schweregrad

    Modifikation

    Kardiovaskuläres oder zerebrovaskuläres arterielles Verschlussereignis

    Klasse 1

    Ponatinib aussetzen, bis es abgeklungen ist, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren

    Grad 2

    Ponatinib aussetzen, bis Grad 0 oder 1 auftritt, dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren; Unterbrechen Sie Ponatinib, wenn das Ereignis erneut auftritt

    Grad 3 oder 4

    Unterbrechen Sie Ponatinib

    Peripheres vaskuläres oder anderes arterielles Verschlussereignis

    Grad 1

    Ponatinib bis zum Abklingen zurückhalten, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren

    Grad 2

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen, dann mit der gleichen Dosierung fortsetzen die gleiche Dosierung; Wenn das Ereignis erneut auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 und setzen Sie die Behandlung dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fort

    Grad 3

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren; Unterbrechen Sie Ponatinib, wenn das Ereignis erneut auftritt

    Grad 4

    Unterbrechen Sie Ponatinib

    Venöse Thromboembolie

    Grad 1

    Ponatinib aussetzen, bis es abgeklungen ist, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren

    Grad 2

    Ponatinib aussetzen, bis Grad 0 oder 1, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren; Wenn das Ereignis erneut auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 und setzen Sie dann die Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosierung fort

    Grad 3

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren; Unterbrechen Sie Ponatinib, wenn das Ereignis erneut auftritt

    Grad 4

    Unterbrechen Sie Ponatinib

    Herzinsuffizienz

    Grad 2 oder 3

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren; Unterbrechen Sie Ponatinib, wenn das Ereignis erneut auftritt

    Grad 4

    Unterbrechen Sie Ponatinib

    Hepatotoxizität

    AST oder ALT >3 mal ULN

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren

    AST oder ALT ≥3-fache ULN gleichzeitig mit Bilirubin >2-fache ULN und alkalische Phosphatase <2-fache ULN

    Ponatinib absetzen

    Pankreatitis oder erhöhte Serumlipase

    Serumlipase >1 bis 1,5-fache ULN

    Erwägen Sie, Ponatinib bis dahin zurückzuhalten Abklingen, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren

    Serumlipase >1,5 bis 2-fach ULN, Serumlipase 2- bis 5-fach ULN und asymptomatische oder asymptomatische radiologische Pankreatitis

    Ponatinib bis zum Grad 0 zurückhalten oder 1 (<1,5-fache ULN), dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren

    Serumlipase >2- bis 5-fache ULN und symptomatisch, symptomatische Pankreatitis Grad 3 oder Serumlipase >5-fache ULN und asymptomatisch

    Ponatinib absetzen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind und der Lipase-Anstieg auf Grad 0 oder 1 wiederhergestellt ist; Fahren Sie dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fort

    Symptomatische Pankreatitis und Serumlipase >5-fach ULN

    Ponatinib absetzen

    Myelosuppression

    ANC <1000/mm3 oder Blutplättchen <50.000/mm3

    Ponatinib unterbrechen, bis die ANC ≥ 1500/mm3 und die Blutplättchen ≥ 75.000/mm3 sind, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren; Wenn die Myelosuppression erneut auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib, bis die Behandlung abgeklungen ist, und setzen Sie sie dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fort.

    Andere nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse

    Grad 1

    Ponatinib aussetzen, bis es abgeklungen ist, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren

    Grad 2

    Ponatinib aussetzen, bis Grad 0 oder 1, dann mit der gleichen Dosierung fortfahren; Wenn das Ereignis erneut auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 und setzen Sie die Behandlung dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fort

    Grad 3 oder 4

    Ponatinib bis zum Grad 0 oder 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosierung fortfahren; Wenn das Ereignis erneut auftritt, brechen Sie Ponatinib ab.

    Dosisanpassung zur gleichzeitigen Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren

    Vermeiden Sie nach Möglichkeit die gleichzeitige Anwendung von Ponatinib mit starken CYP3A-Inhibitoren. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Ponatinib-Dosierung wie in Tabelle 3 beschrieben. Nach dem Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors für 3–5 Eliminationshalbwertszeiten nehmen Sie die Dosierung von Ponatinib wieder auf, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor vertragen wurde.

    Tabelle 3. Empfohlene Dosierung für Ponatinib bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren.1

    Aktuelle Ponatinib-Dosierung

    Empfohlene Ponatinib-Dosierung mit einem starken CYP3A-Inhibitor

    45 mg einmal täglich

    30 mg einmal täglich

    30 mg einmal täglich

    15 mg einmal täglich

    15 mg einmal täglich

    10 mg einmal täglich

    10 mg einmal täglich

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Ponatinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C): Reduzieren Sie die Anfangsdosis von 45 mg einmal täglich auf 30 mg einmal täglich.

    Nierenfunktionsstörung

    Derzeit gibt es keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

    Geriatrische Anwendung

    Wählen Sie die Dosierung mit Vorsicht aus, da es häufiger zu altersbedingten Rückgängen in Leber, Nieren und/oder Herz kommt Funktion und von Begleiterkrankungen und medikamentöser Therapie.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Keine.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnhinweise

    Arterielle Verschlussereignisse

    Bei Patienten, die Ponatinib in klinischen Studien erhielten, sind arterielle Verschlussereignisse, einschließlich Todesfälle, aufgetreten.

    Überlegen Sie, ob der Nutzen der Ponatinib-Therapie die Risiken überwiegt. Überwachen Sie Patienten auf Manifestationen arterieller Verschlussereignisse. Bei Verdacht auf einen Arterienverschluss ist die Therapie zu unterbrechen oder abzubrechen. Wägen Sie nach der Bewertung die Risiken und Vorteile einer Wiederaufnahme der Einnahme von Ponatinib ab.

    Venöse thromboembolische Ereignisse

    Bei Patienten, die Ponatinib erhielten, sind schwerwiegende oder schwere venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten.

    Überwachen Sie Patienten auf Manifestationen venöser thromboembolischer Ereignisse. Wenn ein venöses thromboembolisches Ereignis auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer verringerten Dosis fort oder brechen Sie Ponatinib je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

    Herzinsuffizienz

    Schwere oder schwere Herzinsuffizienzereignisse, einschließlich Todesfälle, sind aufgetreten.

    Überwachen Sie auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz; Gehen Sie wie klinisch indiziert vor.

    Wenn eine neue oder sich verschlimmernde Herzinsuffizienz auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und reduzieren Sie die Dosierung bei Wiederaufnahme oder brechen Sie Ponatinib ab.

    Hepatotoxizität

    Risiko einer Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod. Selten kam es zu einem fulminanten Leberversagen, das bereits nach einer Woche Therapie zum Tod führte. Erhöhungen der Leberenzyme treten häufig auf.

    Todesfälle traten bei Patienten mit CML in der Blastenphase oder Ph+ ALL auf.

    Führen Sie vor Beginn der Therapie und danach mindestens monatlich oder wie klinisch indiziert Leberfunktionstests durch .

    Wenn Hepatotoxizität auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und reduzieren Sie die Dosierung oder brechen Sie Ponatinib ab.

    Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

    Bluthochdruck

    Es wurde eine schwere oder schwere Hypertonie, einschließlich einer hypertensiven Krise, beobachtet. Blutdruckerhöhungen treten häufig auf. Möglicherweise ist eine dringende klinische Intervention bei Symptomen im Zusammenhang mit Bluthochdruck (z. B. Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Kurzatmigkeit) erforderlich.

    Überwachen Sie den Blutdruck und behandeln Sie ihn entsprechend der klinischen Indikation. Wenn der Bluthochdruck nicht medikamentös kontrolliert werden kann, unterbrechen Sie die Therapie, reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Sie Ponatinib ab. Bei deutlicher Verschlechterung, labilem oder behandlungsresistentem Bluthochdruck unterbrechen Sie die Gabe von Ponatinib und erwägen Sie eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose.

    Pankreatitis

    Es wurden Pankreatitis und Pankreas-Laboranomalien (z. B. erhöhte Serumamylase und Lipase) beobachtet. Die meisten Fälle klingen innerhalb von 2 Wochen nach Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion ab.

    Überwachen Sie die Serumlipasekonzentrationen alle 2 Wochen während der ersten 2 Monate der Therapie und danach monatlich oder wie klinisch angezeigt; Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte. Wenn die Lipasekonzentration im Serum erhöht ist und mit Bauchschmerzen einhergeht, untersuchen Sie den Patienten auf Pankreatitis.

    Wenn eine Pankreatitis auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder setzen Sie Ponatinib ab.

    Erhöhte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

    Ponatinib ist nicht für die Anwendung bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase indiziert oder empfohlen. Arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse traten bei Patienten, die Ponatinib erhielten, mindestens doppelt so häufig auf wie bei Patienten, die Imatinib erhielten. Patienten, die Ponatinib erhielten, hatten außerdem eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Herzversagen, Bluthochdruck sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes.

    Neuropathie

    Periphere und kraniale Neuropathie beobachtet; Der Beginn erfolgte im ersten Monat der Therapie. Die häufigsten peripheren Neuropathien waren Parästhesie, Hypästhesie und Muskelschwäche.

    Überwachen Sie den Patienten auf Manifestationen einer Neuropathie.

    Wenn eine Neuropathie auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort , oder Ponatinib absetzen.

    Augentoxizität

    Es wurden schwerwiegende Augentoxizitäten beobachtet, die zu Blindheit oder verschwommenem Sehen führten. Netzhauttoxizitäten (d. h. Makulaödem, altersbedingte Makuladegeneration, Netzhautvenenverschluss, Netzhautblutung, Glaskörperschwimmen), verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und trockenes Auge sind aufgetreten.

    Führen Sie zu Studienbeginn eine umfassende augenärztliche Untersuchung durch und in regelmäßigen Abständen während der Therapie.

    Blutung

    Blutungen, manchmal schwerwiegend oder tödlich, wurden beobachtet; Bei Patienten mit CML in der akzelerierten oder Blastenphase oder Ph+ ALL kommt es häufiger zu schweren Blutungen als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase. Die schwerwiegendsten hämorrhagischen Ereignisse waren gastrointestinale Blutungen oder subdurale Hämatome. Hämorrhagische Ereignisse traten hauptsächlich bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 4 auf.

    Überwachen Sie auf Blutungen und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Wenn eine Blutung auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder brechen Sie Ponatinib ab.

    Flüssigkeitsretention

    Risiko einer schwerwiegenden Flüssigkeitsretention (d. h. Pleuraerguss, Perikarderguss, Angioödem); Selten wird über ein Hirnödem berichtet, das zum Tod führt.

    Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsretention. Wenn sich eine Flüssigkeitsretention entwickelt, behandeln Sie die Patienten wie klinisch angezeigt und unterbrechen Sie die Therapie. Nehmen Sie dann die Behandlung mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung wieder auf oder setzen Sie Ponatinib ab.

    Herzrhythmusstörungen

    Herzrhythmusstörungen 3. oder 4. Grades, die manchmal einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen, wurden gemeldet , einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Arrhythmie, symptomatische Bradyarrhythmie, die die Implantation eines Herzschrittmachers erfordert, Herz-Kreislauf-Stillstand, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, Sinusbradykardie, Bradykardie, QT-Verlängerung, vollständiger atrioventrikulärer Block, Funktionsstörung des Sinusknotens, Bewusstlosigkeit und Synkope.

    Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer langsamen Herzfrequenz (z. B. Ohnmacht, Schwindel) oder einer schnellen Herzfrequenz (z. B. Brustschmerzen, Herzklopfen, Schwindel) und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Wenn Herzrhythmusstörungen auftreten, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder brechen Sie Ponatinib ab.

    Myelosuppression

    Risiko einer Myelosuppression Grad 3 oder 4 (d. h. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie); Die Inzidenz erhöhte sich bei Patienten mit Blasten- oder akzelerierter Phase-CML oder Ph+ ALL.

    Überwachen Sie die Blutbildwerte alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie und danach monatlich (oder wie klinisch angezeigt). Wenn eine hämatologische Toxizität auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort.

    Tumorlysesyndrom

    Es wurde über ein Tumorlysesyndrom und Hyperurikämie berichtet.

    Stellen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicher und behandeln Sie Hyperurikämie vorher Beginn der Behandlung mit Ponatinib.

    Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

    Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) wurde gemeldet. Zu den Symptomen gehören Bluthochdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte geistige Funktionen, Sehverlust und andere visuelle und neurologische Störungen. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine Magnetresonanztomographie erforderlich.

    Wenn RPLS auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib, bis es abgeklungen ist. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von Ponatinib nach Abklingen ist nicht bekannt.

    Komplikationen bei der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation

    Es wurde über eine beeinträchtigte Wundheilung berichtet. Unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib ≥ 1 Woche vor einer geplanten Operation und verabreichen Sie es nicht nach einem größeren chirurgischen Eingriff für ≥ 2 Wochen und bis eine ausreichende Wundheilung eintritt. Sicherheit der Wiederaufnahme von Ponatinib nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen nicht nachgewiesen.

    Magen-Darm-Perforation oder Fistel gemeldet. Bei Patienten mit Magen-Darm-Perforation muss Ponatinib dauerhaft abgesetzt werden.

    Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

    Kann aufgrund des Wirkmechanismus und der Erkenntnisse aus Tierversuchen zu Schäden am Fötus führen. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Therapie und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

    Spezifische Populationen

    Schwangerschaft

    Kann aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tierversuchen zu Schäden am Fötus führen. Es liegen keine Daten zur Schwangerschaft beim Menschen vor. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

    Stillzeit

    Keine Daten zum Vorhandensein von Ponatinib in der Muttermilch oder zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Weisen Sie die Patienten an, während der Behandlung mit Ponatinib und für 6 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

    Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

    Aufgrund seines Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Ponatinib den Fötus schädigen. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Therapie und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Kann die Fruchtbarkeit bei Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial beeinträchtigen; Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel sind.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Verwendung

    In der OPTIC-Studie bei Patienten mit CML in der chronischen Phase wurden Patienten ≥ 65 Jahre behandelt Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die Rate an BCR-ABL1-IS ≤ 1 % nach 12 Monaten geringer als bei jüngeren Patienten (27 % gegenüber 47 %). Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren kam es im Vergleich zu jüngeren Patienten auch häufiger zu arteriellen Verschlussereignissen (38 % gegenüber 9 %).

    In der PACE-Studie war die zytogenetische Ansprechrate bei Patienten mit CML in der chronischen Phase am höchsten betrug 40 % bei Patienten ≥65 Jahren, verglichen mit 65 % bei Patienten <65 Jahren. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase oder Blastenphase oder Ph+ ALL betrug die deutliche hämatologische Ansprechrate 45 % bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 44 % bei Patienten < 65 Jahren. Arterielle Verschlussereignisse traten bei 35 % der Patienten ≥ 65 Jahre und bei 21 % der Patienten < 65 Jahre auf.

    Bestimmte Toxizitäten können bei geriatrischen Patienten ≥ 65 Jahren häufiger auftreten. Wählen Sie die Dosierung bei geriatrischen Patienten vorsichtig aus.

    Leberfunktionsstörung

    Eine Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) erhöhte die pharmakokinetische Exposition gegenüber Ponatinib nicht, aber bei Patienten mit Leberfunktionsstörung treten häufiger Nebenwirkungen auf . Reduzieren Sie die Anfangsdosis von Ponatinib bei Patienten mit bereits bestehender Leberfunktionsstörung.

    Nierenfunktionsstörung

    Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik beobachtet (Clcr 30–89 ml/min). Es fehlen Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

    Häufige Nebenwirkungen

    Zu den häufigsten Nebenwirkungen (>20 %) gehören Hautausschlag und damit verbundene Beschwerden, Arthralgie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Verstopfung, trockene Haut, Bluthochdruck, Müdigkeit, Flüssigkeitsansammlung und Ödeme , Fieber, Übelkeit, Pankreatitis/Lipase-Erhöhung, Blutung, Anämie, Leberfunktionsstörung, arterielle Verschlussereignisse.

    Laboranomalien 3. oder 4. Grades (>20 %) umfassen verringerte Thrombozytenzahl, verringerte Neutrophilenzahl und verringertes Weiß Anzahl der Blutzellen.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? PONATinib (Systemic)

    Wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch die CYP-Isoenzyme 2C8, 2D6 und 3A5 metabolisiert.

    Hemmt nicht den Metabolismus von Substraten für die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A; induziert keinen Metabolismus von Substraten für CYP1A2, 2B6 oder 3A.

    Hemmt P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und Gallensalz-Exportpumpe (BSEP); ist ein schwaches Substrat für P-gp und BCRP.

    Kein Substrat für das organische Anionentransportpolypeptid (OATP) 1B1 oder OATP1B3 oder den organischen Kationentransporter (OCT) 1; hemmt nicht OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, den organischen Anionentransporter (OAT) 1 oder OAT3.

    Arzneimittel und Lebensmittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    Wirksame CYP3A-Inhibitoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Plasmakonzentrationen von Ponatinib). Vermeiden Sie nach Möglichkeit die gleichzeitige Anwendung; Reduzieren Sie bei gleichzeitiger Anwendung die Dosierung von Ponatinib.

    Potente CYP3A-Induktoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verringerte Plasmakonzentrationen von Ponatinib). Der Hersteller empfiehlt die Auswahl von Medikamenten ohne oder mit minimalem CYP3A-Induktionspotential. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko einer verringerten Ponatinib-Exposition. Achten Sie auf Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit von Ponatinib, wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann.

    Spezifische Medikamente und Lebensmittel

    Arzneimittel oder Lebensmittel

    Wechselwirkungen

    Kommentare

    Grapefruitsaft

    Möglicherweise erhöhte Serumkonzentrationen von Ponatinib

    Grapefruitprodukte nicht gleichzeitig mit Ponatinib konsumieren

    Ketoconazol

    Ponatinib-Spitzenkonzentration um 47 % und AUC um 78 erhöht %

    Gleichzeitige Anwendung nach Möglichkeit vermeiden; Bei gleichzeitiger Anwendung die Dosierung von Ponatinib reduzieren.

    Lansoprazol

    Spitzenkonzentration von Ponatinib um 25 % und AUC um 6 % verringert

    Rifampin

    Verringert Ponatinib-Spitzenkonzentration um 42 % und AUC um 62 %

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko einer verringerten Ponatinib-Exposition; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, achten Sie auf Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit von Ponatinib

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