PONATinib (Systemic)

Warnhinweise

Bei Patienten, die Ponatinib in klinischen Studien erhielten, sind arterielle Verschlussereignisse, einschließlich Todesfälle, aufgetreten.

Überlegen Sie, ob der Nutzen der Ponatinib-Therapie die Risiken überwiegt. Überwachen Sie Patienten auf Manifestationen arterieller Verschlussereignisse. Bei Verdacht auf einen Arterienverschluss ist die Therapie zu unterbrechen oder abzubrechen. Wägen Sie nach der Bewertung die Risiken und Vorteile einer Wiederaufnahme der Einnahme von Ponatinib ab.

Bei Patienten, die Ponatinib erhielten, sind schwerwiegende oder schwere venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten.

Überwachen Sie Patienten auf Manifestationen venöser thromboembolischer Ereignisse. Wenn ein venöses thromboembolisches Ereignis auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer verringerten Dosis fort oder brechen Sie Ponatinib je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Schwere oder schwere Herzinsuffizienzereignisse, einschließlich Todesfälle, sind aufgetreten.

Überwachen Sie auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz; Gehen Sie wie klinisch indiziert vor.

Wenn eine neue oder sich verschlimmernde Herzinsuffizienz auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und reduzieren Sie die Dosierung bei Wiederaufnahme oder brechen Sie Ponatinib ab.

Risiko einer Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod. Selten kam es zu einem fulminanten Leberversagen, das bereits nach einer Woche Therapie zum Tod führte. Erhöhungen der Leberenzyme treten häufig auf.

Todesfälle traten bei Patienten mit CML in der Blastenphase oder Ph+ ALL auf.

Führen Sie vor Beginn der Therapie und danach mindestens monatlich oder wie klinisch indiziert Leberfunktionstests durch .

Wenn Hepatotoxizität auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und reduzieren Sie die Dosierung oder brechen Sie Ponatinib ab.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Es wurde eine schwere oder schwere Hypertonie, einschließlich einer hypertensiven Krise, beobachtet. Blutdruckerhöhungen treten häufig auf. Möglicherweise ist eine dringende klinische Intervention bei Symptomen im Zusammenhang mit Bluthochdruck (z. B. Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Kurzatmigkeit) erforderlich.

Überwachen Sie den Blutdruck und behandeln Sie ihn entsprechend der klinischen Indikation. Wenn der Bluthochdruck nicht medikamentös kontrolliert werden kann, unterbrechen Sie die Therapie, reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Sie Ponatinib ab. Bei deutlicher Verschlechterung, labilem oder behandlungsresistentem Bluthochdruck unterbrechen Sie die Gabe von Ponatinib und erwägen Sie eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose.

Es wurden Pankreatitis und Pankreas-Laboranomalien (z. B. erhöhte Serumamylase und Lipase) beobachtet. Die meisten Fälle klingen innerhalb von 2 Wochen nach Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion ab.

Überwachen Sie die Serumlipasekonzentrationen alle 2 Wochen während der ersten 2 Monate der Therapie und danach monatlich oder wie klinisch angezeigt; Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte. Wenn die Lipasekonzentration im Serum erhöht ist und mit Bauchschmerzen einhergeht, untersuchen Sie den Patienten auf Pankreatitis.

Wenn eine Pankreatitis auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder setzen Sie Ponatinib ab.

Ponatinib ist nicht für die Anwendung bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase indiziert oder empfohlen. Arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse traten bei Patienten, die Ponatinib erhielten, mindestens doppelt so häufig auf wie bei Patienten, die Imatinib erhielten. Patienten, die Ponatinib erhielten, hatten außerdem eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Herzversagen, Bluthochdruck sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes.

Periphere und kraniale Neuropathie beobachtet; Der Beginn erfolgte im ersten Monat der Therapie. Die häufigsten peripheren Neuropathien waren Parästhesie, Hypästhesie und Muskelschwäche.

Überwachen Sie den Patienten auf Manifestationen einer Neuropathie.

Wenn eine Neuropathie auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort , oder Ponatinib absetzen.

Es wurden schwerwiegende Augentoxizitäten beobachtet, die zu Blindheit oder verschwommenem Sehen führten. Netzhauttoxizitäten (d. h. Makulaödem, altersbedingte Makuladegeneration, Netzhautvenenverschluss, Netzhautblutung, Glaskörperschwimmen), verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und trockenes Auge sind aufgetreten.

Führen Sie zu Studienbeginn eine umfassende augenärztliche Untersuchung durch und in regelmäßigen Abständen während der Therapie.

Blutungen, manchmal schwerwiegend oder tödlich, wurden beobachtet; Bei Patienten mit CML in der akzelerierten oder Blastenphase oder Ph+ ALL kommt es häufiger zu schweren Blutungen als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase. Die schwerwiegendsten hämorrhagischen Ereignisse waren gastrointestinale Blutungen oder subdurale Hämatome. Hämorrhagische Ereignisse traten hauptsächlich bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 4 auf.

Überwachen Sie auf Blutungen und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Wenn eine Blutung auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder brechen Sie Ponatinib ab.

Risiko einer schwerwiegenden Flüssigkeitsretention (d. h. Pleuraerguss, Perikarderguss, Angioödem); Selten wird über ein Hirnödem berichtet, das zum Tod führt.

Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsretention. Wenn sich eine Flüssigkeitsretention entwickelt, behandeln Sie die Patienten wie klinisch angezeigt und unterbrechen Sie die Therapie. Nehmen Sie dann die Behandlung mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung wieder auf oder setzen Sie Ponatinib ab.

Herzrhythmusstörungen 3. oder 4. Grades, die manchmal einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen, wurden gemeldet , einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Arrhythmie, symptomatische Bradyarrhythmie, die die Implantation eines Herzschrittmachers erfordert, Herz-Kreislauf-Stillstand, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, Sinusbradykardie, Bradykardie, QT-Verlängerung, vollständiger atrioventrikulärer Block, Funktionsstörung des Sinusknotens, Bewusstlosigkeit und Synkope.

Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer langsamen Herzfrequenz (z. B. Ohnmacht, Schwindel) oder einer schnellen Herzfrequenz (z. B. Brustschmerzen, Herzklopfen, Schwindel) und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Wenn Herzrhythmusstörungen auftreten, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort oder brechen Sie Ponatinib ab.

Risiko einer Myelosuppression Grad 3 oder 4 (d. h. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie); Die Inzidenz erhöhte sich bei Patienten mit Blasten- oder akzelerierter Phase-CML oder Ph+ ALL.

Überwachen Sie die Blutbildwerte alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie und danach monatlich (oder wie klinisch angezeigt). Wenn eine hämatologische Toxizität auftritt, unterbrechen Sie die Therapie und setzen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort.

Es wurde über ein Tumorlysesyndrom und Hyperurikämie berichtet.

Stellen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicher und behandeln Sie Hyperurikämie vorher Beginn der Behandlung mit Ponatinib.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) wurde gemeldet. Zu den Symptomen gehören Bluthochdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte geistige Funktionen, Sehverlust und andere visuelle und neurologische Störungen. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine Magnetresonanztomographie erforderlich.

Wenn RPLS auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib, bis es abgeklungen ist. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von Ponatinib nach Abklingen ist nicht bekannt.

Es wurde über eine beeinträchtigte Wundheilung berichtet. Unterbrechen Sie die Einnahme von Ponatinib ≥ 1 Woche vor einer geplanten Operation und verabreichen Sie es nicht nach einem größeren chirurgischen Eingriff für ≥ 2 Wochen und bis eine ausreichende Wundheilung eintritt. Sicherheit der Wiederaufnahme von Ponatinib nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen nicht nachgewiesen.

Magen-Darm-Perforation oder Fistel gemeldet. Bei Patienten mit Magen-Darm-Perforation muss Ponatinib dauerhaft abgesetzt werden.

Kann aufgrund des Wirkmechanismus und der Erkenntnisse aus Tierversuchen zu Schäden am Fötus führen. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Therapie und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

Spezifische Populationen

Kann aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tierversuchen zu Schäden am Fötus führen. Es liegen keine Daten zur Schwangerschaft beim Menschen vor. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

Keine Daten zum Vorhandensein von Ponatinib in der Muttermilch oder zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Weisen Sie die Patienten an, während der Behandlung mit Ponatinib und für 6 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Ponatinib den Fötus schädigen. Überprüfen Sie vor Beginn der Therapie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Therapie und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Kann die Fruchtbarkeit bei Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial beeinträchtigen; Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel sind.

Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

In der OPTIC-Studie bei Patienten mit CML in der chronischen Phase wurden Patienten ≥ 65 Jahre behandelt Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die Rate an BCR-ABL1-IS ≤ 1 % nach 12 Monaten geringer als bei jüngeren Patienten (27 % gegenüber 47 %). Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren kam es im Vergleich zu jüngeren Patienten auch häufiger zu arteriellen Verschlussereignissen (38 % gegenüber 9 %).

In der PACE-Studie war die zytogenetische Ansprechrate bei Patienten mit CML in der chronischen Phase am höchsten betrug 40 % bei Patienten ≥65 Jahren, verglichen mit 65 % bei Patienten <65 Jahren. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase oder Blastenphase oder Ph+ ALL betrug die deutliche hämatologische Ansprechrate 45 % bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 44 % bei Patienten < 65 Jahren. Arterielle Verschlussereignisse traten bei 35 % der Patienten ≥ 65 Jahre und bei 21 % der Patienten < 65 Jahre auf.

Bestimmte Toxizitäten können bei geriatrischen Patienten ≥ 65 Jahren häufiger auftreten. Wählen Sie die Dosierung bei geriatrischen Patienten vorsichtig aus.

Eine Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) erhöhte die pharmakokinetische Exposition gegenüber Ponatinib nicht, aber bei Patienten mit Leberfunktionsstörung treten häufiger Nebenwirkungen auf . Reduzieren Sie die Anfangsdosis von Ponatinib bei Patienten mit bereits bestehender Leberfunktionsstörung.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik beobachtet (Clcr 30–89 ml/min). Es fehlen Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.