Selpercatinib (Systemic)

Markennamen: Retevmo
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Selpercatinib (Systemic)

RET-Fusions-positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer während der Transfektion neu angeordneten (RET) Genfusion bei Erwachsenen. Wählen Sie Patienten für die Therapie auf der Grundlage des Vorhandenseins einer RET-Genfusion aus, die durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen wurde.

Von der FDA als Orphan Drug für die Behandlung dieses Krebses ausgewiesen.

RET-mutierter medullärer Schilddrüsenkrebs

Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren, die eine systemische Therapie benötigen. Wählen Sie Patienten für die Therapie basierend auf dem Vorhandensein einer RET-Mutation aus, die durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen wurde.

Beschleunigte Zulassung basierend auf der Gesamtansprechrate und der Ansprechdauer; Die weitere Zulassung hängt möglicherweise von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien ab.

Von der FDA als Orphan Drug für die Behandlung dieser Krebsart ausgewiesen.

RET-Fusions-positiver Schilddrüsenkrebs

Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Genfusion-positivem metastasiertem Schilddrüsenkrebs bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren, die eine systemische Therapie benötigen und außerdem refraktär gegenüber Radioaktivität sind Jodtherapie (Jod-131) (für wen eine solche Therapie geeignet ist). Wählen Sie Patienten für die Therapie basierend auf dem Vorhandensein einer RET-Genfusion aus, die durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen wurde.

Beschleunigte Zulassung basierend auf der Gesamtansprechrate und der Ansprechdauer; Die weitere Zulassung hängt möglicherweise von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien ab.

Von der FDA als Orphan Drug für die Behandlung dieser Krebsart ausgewiesen.

Andere RET-Fusions-positive solide Tumoren

Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit einer RET-Genfusion, die unter oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten sind oder für die es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wählen Sie Patienten für die Therapie basierend auf dem Vorhandensein einer RET-Genfusion aus.

Beschleunigte Zulassung basierend auf der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens; Die weitere Zulassung hängt möglicherweise von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien ab.

Von der FDA als Orphan Drug für die Behandlung dieser Krebsart ausgewiesen.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Selpercatinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Bestätigen Sie das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC, Schilddrüsenkrebs oder andere solide Tumoren) oder einer spezifischen RET-Genmutation (medullärer Schilddrüsenkrebs).
  • Bewerten Sie die Serum-ALT und AST-Konzentrationen.
  • Beurteilen Sie den Blutdruck. Beginnen Sie keine Selpercatinib-Therapie bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck.
  • Bewerten Sie das Risiko für die Entwicklung einer QTc-Intervallverlängerung. Bewerten Sie das QT-Intervall, die Elektrolytkonzentrationen und die Konzentrationen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) zu Studienbeginn. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) vor Beginn und während der Selpercatinib-Therapie.
  • Untersuchen Sie den Patienten auf das Risiko eines Tumorlysesyndroms (z. B. hohe Tumorlast, schnell wachsende Tumore, Nierenfunktionsstörung, Dehydrierung) und erwägen Sie eine geeignete Prophylaxe (z. B. ausreichende Flüssigkeitszufuhr).
  • Beurteilen Sie die Schilddrüsenfunktion.
  • Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen Alter.

    • Patientenüberwachung

  • Beurteilen Sie die ALT- und AST-Konzentrationen im Serum alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, danach monatlich und wie klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie den Blutdruck 1 Woche nach Beginn der Selpercatinib-Therapie, danach mindestens monatlich und wie klinisch angezeigt .
  • Skelett- und Zahnanomalien, die bei unreifen Tieren beobachtet wurden, die Selpercatinib erhielten; Überwachung der Wachstumsfugen bei Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen.
  • Bewerten Sie das QT-Intervall regelmäßig während der Therapie; Passen Sie die Häufigkeit der Überwachung an Risikofaktoren an (z. B. Durchfall, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, oder starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren).
  • Beurteilen Sie die Elektrolyt- und TSH-Konzentrationen regelmäßig während der Therapie; Passen Sie die Häufigkeit der Überwachung basierend auf Risikofaktoren (einschließlich Durchfall) an.
  • Überwachen Sie Patienten mit einem Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. hohe Tumorlast, schnell wachsende Tumoren, Nierenfunktionsstörung, Dehydrierung).
  • Überwachen Sie Patienten auf pulmonale Symptome (z. B. Atemnot, Husten und Fieber), die auf eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis hinweisen können.
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    Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion regelmäßig während der Behandlung.

    Abgabe und Verabreichung

  • Basierend auf dem Institute for Safe Medication Praxen (ISMP) ist Selpercatinib ein Medikament mit hoher Alarmbereitschaft, bei dem bei irrtümlicher Anwendung ein erhöhtes Risiko für erhebliche Patientenschäden besteht.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) unabhängig von den Mahlzeiten oral verabreichen, es sei denn, es wird zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, die die Magensäure beeinflussen (z. B. Protonenpumpenhemmer, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida).

    Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Protonenpumpenhemmer nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib zusammen mit einer Mahlzeit. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Verabreichung des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Antazidum nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung des Antazidums.

    Kapseln im Ganzen schlucken; Kapseln nicht zerdrücken oder kauen.

    Dosierung

    Pädiatrische Patienten

    RET-mutierter medullärer Schilddrüsenkrebs und RET-fusionspositiver Schilddrüsenkrebs Oral

    Pädiatrische Patienten ≥12 Jahre im Alter von ≥ 50 kg: 160 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht < 50 kg: 120 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Dosisanpassung

    Befolgen Sie die Empfehlungen zur Dosierungsanpassung bei Erwachsenen.

    Erwachsene

    RET Fusion-Positive NSCLC Oral

    Körpergewicht ≥50 kg: 160 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Körpergewicht < 50 kg: 120 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    RET-mutierter medullärer Schilddrüsenkrebs und RET-fusionspositiver Schilddrüsenkrebs Oral

    Körpergewicht ≥ 50 kg: 160 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Körpergewicht < 50 kg: 120 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Andere RET-Fusions-positive solide Tumoren. Orale Verabreichung

    Körpergewicht ≥ 50 kg: 160 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Körpergewicht < 50 kg: 120 mg zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden). Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Dosierungsanpassung aufgrund von Toxizität

    Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels kann erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Selpercatinib-Dosierung wie in Tabelle 1 beschrieben.

    Tabelle 1. Dosisreduktion bei Selpercatinib-Toxizität.1

    Dosisreduktionsniveau

    Erwachsene und pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von ≥ 50 kg

    Erwachsene und pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von < 50 kg

    Erstes

    120 mg zweimal täglich

    80 mg zweimal täglich

    Zweites

    80 mg zweimal täglich

    40 mg zweimal täglich

    Drittes

    40 mg zweimal täglich

    40 mg einmal täglich

    Vierter

    Selpercatinib dauerhaft absetzen

    Selpercatinib dauerhaft absetzen

    Wenn eine Nebenwirkung auftritt, ändern Sie die Dosierung entsprechend.

    Tabelle 2. Dosierungsänderung für Selpercatinib-Toxizität1

    Nebenwirkung und Schweregrad

    Änderung

    Hepatotoxizität (Grad 3 oder 4)

    Unterbrechen Sie die Therapie und überwachen Sie die AST- und ALT-Konzentrationen einmal wöchentlich.

    Wenn die Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad 1 abgeklungen ist, nehmen Sie die Behandlung mit einer um 2 Dosisstufen reduzierten Dosierung wieder auf und überwachen Sie die AST- und ALT-Konzentrationen einmal wöchentlich bis 4 Wochen nach Erreichen der eingenommenen Dosis vor dem Einsetzen von Grad 3 oder 4 erhöhte AST- oder ALT-Werte

    Erhöhen Sie die Dosis um eine Dosisstufe nach mindestens 2 Wochen ohne Wiederauftreten und erhöhen Sie sie dann auf die Dosis, die vor dem Einsetzen der erhöhten AST- oder ALT-Werte vom Grad 3 oder 4 eingenommen wurde, nach mindestens 4 Wochen ohne Wiederauftreten

    Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis (Grad 2)

    Therapie bis zum Abklingen unterbrechen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Unterbrechen Sie die Therapie bei wiederkehrender ILD/Pneumonitis.

    Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis (Grad 3 oder 4)

    Unterbrechen Sie die Therapie bei bestätigter ILD/Pneumonitis.

    Hypertonie (Grad 3)

    Therapie unterbrechen, wenn trotz optimaler blutdrucksenkender Therapie Hypertonie Grad 3 auftritt

    Wenn die Hypertonie unter Kontrolle ist, mit reduzierter Dosierung fortsetzen

    Hypertonie (Grad 4)

    Therapie abbrechen

    Verlängerung des QT-Intervalls (Grad 3)

    Therapie unterbrechen; Wenn sich die Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad 1 oder weniger verbessert, Wiederaufnahme mit reduzierter Dosierung

    Verlängerung des QT-Intervalls (Grad 4)

    Therapie abbrechen

    Hämorrhagische Ereignisse (Grad 3 oder 4)

    Unterbrechen Sie die Therapie, bis sich die Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad 1 oder weniger verbessert.

    Wenn schwere oder lebensbedrohliche hämorrhagische Ereignisse auftreten, brechen Sie die Therapie dauerhaft ab

    Überempfindlichkeitsreaktionen (alle Schweregrade)

    Therapie unterbrechen und Kortikosteroidtherapie einleiten

    Wenn die Reaktion abgeklungen ist, setzen Sie die Behandlung mit einer um 3 Dosisstufen reduzierten Dosierung fort und erhöhen Sie dann die Dosierung um 1 Dosisstufe 1-wöchige Intervalle, bis die vor dem Einsetzen der Reaktion verwendete Dosierung erreicht ist

    Reduzieren Sie die Kortikosteroid-Therapie, wenn die Dosierung wieder auf die vor dem Einsetzen der Reaktion verwendete Dosierung zurückgeht.

    Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen erneut auftreten, brechen Sie die Therapie dauerhaft ab.

    Anomalie der Wachstumsfuge (beliebiger Grad)

    Erwägen Sie eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Therapie je nach Schweregrad und individueller Risiko-Nutzen-Bewertung bei jugendlichen Patienten.

    Hypothyreose (Grad 3 oder 4)

    Therapie unterbrechen, bis sich die Toxizität auf den Ausgangswert verbessert oder Grad 1. Therapie je nach Schweregrad abbrechen.

    Andere Toxizität (Grad 3 oder 4)

    Therapie unterbrechen, bis sich die Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad 1 oder weniger verbessert; Wiederaufnahme mit reduzierter Dosierung

    Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren:Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib (siehe Tabelle 3). Wenn die gleichzeitige Anwendung des mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitors abgesetzt wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor-Dosis zurückzuführen.

    Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren1

    Aktuelle Dosierung

    Empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit einem mäßigen CYP3A-Inhibitor

    Empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor

    120 mg zweimal täglich

    80 mg zweimal täglich

    40 mg zweimal täglich

    160 mg zweimal täglich

    120 mg zweimal täglich

    80 mg zweimal täglich

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration >3–10-fache ULN und beliebige AST-Konzentration): Reduzieren Sie die Selpercatinib-Dosis auf 80 mg zweimal täglich.

    Leichte (Gesamtbilirubinkonzentration, die den ULN nicht überschreitet, wobei die AST-Konzentration den ULN überschreitet, oder Gesamtbilirubinkonzentration >1–1,5-fache des ULN mit beliebiger AST-Konzentration) oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration >1,5– 3-fache ULN bei beliebiger AST-Konzentration): Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Nierenfunktionsstörung

    Leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15–89 ml/Minute): Keine Dosisanpassung empfohlen.

    Geriatrische Patienten

    Keine besonderen Dosierungsempfehlungen bei Diesmal.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Keine.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Überempfindlichkeitsreaktionen

    Überempfindlichkeit

    Überempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen 3. Grades, wurde gemeldet. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten einer Überempfindlichkeit beträgt 1,9 Wochen.

    Wenn eine Überempfindlichkeit auftritt, unterbrechen Sie die Selpercatinib-Therapie, bis die Reaktion abgeklungen ist, und beginnen Sie mit der Kortikosteroidtherapie (1 mg/kg Prednison [oder Äquivalent]). Sobald die Reaktion abgeklungen ist, nehmen Sie die Selpercatinib-Therapie mit einer reduzierten Dosierung wieder auf und steigern Sie sie schrittweise auf die Dosierung, die vor dem Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion angewendet wurde, und reduzieren Sie dann die Kortikosteroiddosis. Unterbrechen Sie die Selpercatinib-Therapie bei wiederkehrender Überempfindlichkeit dauerhaft.

    Hepatotoxizität

    Es wurden schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen gemeldet. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten erhöhter AST- oder ALT-Konzentrationen betrug etwa 6 bzw. 5,8 Wochen.

    Überwachen Sie die ALT- und AST-Konzentrationen vor Beginn der Selpercatinib-Behandlung, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, danach monatlich. und wie klinisch angezeigt. Bei Auftreten einer Hepatotoxizität kann eine Unterbrechung der medikamentösen Therapie, eine Dosisreduktion oder ein dauerhafter Therapieabbruch erforderlich sein.

    Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

    Es wurde über schwere, lebensbedrohliche und tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis berichtet.

    Überwachen Sie auf pulmonale Symptome, die auf ILD/ hinweisen. Lungenentzündung. Bei jedem Patienten, der akute oder sich verschlimmernde Atemwegsbeschwerden (z. B. Atemnot, Husten und Fieber) aufweist, muss die Gabe von Selpercatinib abgesetzt und umgehend auf ILD untersucht werden. Je nach Schweregrad der bestätigten ILD wird die Therapie ausgesetzt, die Dosis reduziert oder die Therapie dauerhaft abgebrochen.

    Bluthochdruck

    Bluthochdruck, einschließlich Bluthochdruck 3. und 4. Grades, wurde gemeldet. Behandlungsbedingter Bluthochdruck wird üblicherweise mit einer blutdrucksenkenden Therapie behandelt.

    Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf Selpercatinib nicht eingeleitet werden. Beurteilen Sie den Blutdruck vor Beginn der Therapie und überwachen Sie ihn nach einer Woche Therapie, danach mindestens monatlich und wie klinisch angezeigt. Leiten Sie eine blutdrucksenkende Therapie ein oder passen Sie sie gegebenenfalls an, um den Blutdruck während der Therapie zu kontrollieren. Bei Auftreten von Bluthochdruck kann eine Unterbrechung der medikamentösen Therapie, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich sein.

    Verlängerung des QT-Intervalls

    Selpercatinib verursacht eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QT-Intervalls; Das Medikament wurde nicht bei Patienten mit klinisch bedeutsamer aktiver Herz-Kreislauf-Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt untersucht.

    Überwachen Sie Patienten, bei denen ein erhebliches Risiko für die Entwicklung einer QTc-Intervallverlängerung besteht, einschließlich Patienten mit bekannten langen QT-Syndromen und klinisch bedeutsamen Bradyarrhythmien und schwere oder unkontrollierte Herzinsuffizienz. Beurteilen Sie das QT-Intervall, die Elektrolytkonzentrationen und TSH zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und passen Sie die Häufigkeit je nach Risikofaktoren (z. B. Durchfall) an. Korrigieren Sie Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) vor Beginn und während der Therapie.

    Überwachen Sie das QT-Intervall häufiger, wenn Selpercatinib gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren oder Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Wenn es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommt, kann eine Unterbrechung der medikamentösen Therapie, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich sein.

    Hämorrhagische Ereignisse

    Es wurden schwerwiegende, einschließlich tödliche, hämorrhagische Ereignisse gemeldet.

    Bei Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Blutung ist die Therapie dauerhaft abzubrechen. Wenn ein hämorrhagisches Ereignis vom Grad 3 oder 4 auftritt, unterbrechen Sie die Selpercatinib-Therapie vorübergehend, bis sich das hämorrhagische Ereignis auf den Ausgangswert oder den Grad 1 verbessert.

    Tumorlysesyndrom

    Tumorlysesyndrom wurde bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom berichtet, die Selpercatinib erhielten.

    Überwachen Sie Patienten genau, bei denen ein Risiko für ein Tumorlysesyndrom besteht (z. B. solche mit schnell wachsenden Tumoren). , hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörung, Dehydration). Erwägen Sie eine geeignete Prophylaxe (z. B. ausreichende Flüssigkeitszufuhr). Wenn ein Tumorlysesyndrom auftritt, behandeln Sie die Patienten entsprechend der klinischen Indikation.

    Wundheilungskomplikationen

    Inhibitoren des Signalwegs des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), wie Selpercatinib, können die Wundheilung beeinträchtigen.

    Unterbrechen Sie die Selpercatinib-Therapie mindestens 7 Tage vor der Behandlung elektive Operation. Verabreichen Sie Selpercatinib nicht länger als 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis eine ausreichende Wundheilung stattgefunden hat. Sicherheit der Wiederaufnahme der Selpercatinib-Therapie nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen nicht erwiesen.

    Hypothyreose

    Hypothyreose gemeldet; Alle gemeldeten Reaktionen waren vom Grad 1 oder 2.

    Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor der Behandlung mit Selpercatinib und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Behandlung mit Schilddrüsenhormonersatz gemäß klinischer Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung, bis sie klinisch stabil ist, oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

    Morbidität und Mortalität des Fötus/Neugeborenen

    Kann den Fötus schädigen. Bei trächtigen Ratten wurden embryofetale Toxizität (d. h. Postimplantationsverlust, frühe Resorption, vermindertes Körpergewicht des Fötus) und Teratogenität (d. h. kurzer Schwanz, kleine Schnauze, lokalisierte Ödeme im Hals- und Thoraxbereich) beobachtet.

    Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus vor Beginn der Therapie. Vermeiden Sie während der Therapie eine Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Selpercatinib und ≥ 1 Woche nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Weisen Sie Männer, die Partner solcher Frauen sind, darauf hin, während der Einnahme des Arzneimittels und ≥ 1 Woche nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft muss die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

    Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

    Ergebnisse von Tierstudien legen nahe, dass Selpercatinib die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann.

    Spezifische Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Kann den Fötus schädigen.

    Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus vor Beginn der Therapie. Vermeiden Sie während der Therapie eine Schwangerschaft.

    Stillzeit

    Es ist nicht bekannt, ob Selpercatinib oder seine Metaboliten in die Milch übergehen, die Milchproduktion beeinträchtigen oder sich auf gestillte Säuglinge auswirken. Frauen sollten während der Therapie und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit für die Behandlung von metastasiertem RET-fusionspositivem NSCLC nicht nachgewiesen.

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ≥ 12 Jahren mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs und RET-mutationspositivem medullärem Schilddrüsenkrebs, gestützt durch Extrapolation von Daten aus klinischen Studien zur Bewertung von Selpercatinib bei Erwachsenen sowie pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten ≥ 12 Jahren.

    Skelettanomalien (d. h. physäre Hypertrophie), die nicht reversibel waren, wurden bei unreifen Tieren (entspricht einem menschlichen Kind bis zum späten Heranwachsenden) beobachtet, die Selpercatinib erhielten. Veränderungen der Wachstumsfuge waren mit einer Beeinträchtigung der Knochenmodellierung verbunden, was zu einer verringerten Femurlänge und einer Verringerung der Knochenmineraldichte führte. Weitere in Tierversuchen festgestellte Anomalien umfassen eine reversible Hypozellularität des Knochenmarks bei Männern und reversible Veränderungen der Dentinzusammensetzung.

    Überwachen Sie die Wachstumsfugen bei Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen. Wenn Anomalien der Wachstumsfuge auftreten, erwägen Sie eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie je nach Schwere der Anomalie und individueller Risiko-Nutzen-Bewertung.

    Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 21 Jahren, die an einer klinischen Studie zur Bewertung von Selpercatinib im fortgeschrittenen Stadium teilnehmen Bewertet wurden solide oder primäre ZNS-Tumoren† [Off-Label] mit einer aktivierenden RET-Aberration (LOXO-RET-18036; NCT03899792), die Überwachung der Wachstumsfuge, zahnärztliche Untersuchungen und die körperliche Entwicklung (d. h. Tanner-Stadium).

    Geriatrische Anwendung

    Keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen beobachtet.

    Leberfunktionsstörung

    Leichte Leberfunktionsstörung (nicht über dem ULN mit AST-Konzentration über dem ULN oder Gesamtbilirubinkonzentration >1). –1,5-fache ULN bei jeder AST-Konzentration): AUC von Selpercatinib stieg um 7 %; keine Dosisanpassung erforderlich.

    Mäßige Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration > 1,5- bis 3-fache ULN bei jeder AST-Konzentration): AUC von Selpercatinib um 32 % erhöht; keine Dosisanpassung erforderlich.

    Schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration > 3–10-fache ULN und beliebige AST-Konzentration): AUC von Selpercatinib um 77 % erhöht; Reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib auf 80 mg zweimal täglich.

    Nierenfunktionsstörung

    Eine leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15–89 ml/Minute) hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Selpercatinib; Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Pharmakokinetik von Selpercatinib bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erwiesen.

    Häufige Nebenwirkungen

    Nebenwirkungen, die bei ≥25 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten berichtet wurden: Ödeme, Durchfall, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, Verstopfung, Hautausschlag, Übelkeit, Kopfschmerzen.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Selpercatinib (Systemic)

    Wird hauptsächlich durch CYP-Isoenzym 3A4 metabolisiert.

    Mäßiger CYP2C8-Inhibitor und schwacher CYP3A-Inhibitor. In vitro hemmt oder induziert es die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 2D6 in klinisch wichtigen Konzentrationen nicht.

    In vitro Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), aber kein Substrat für den organischen Anionentransporter (OAT) 1 oder 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 1 oder 2, das organische Anionentransportpolypeptid (OATP) 1B1 oder 1B3 und die Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) 1 oder 2K. In vitro hemmt es MATE1, P-gp und BCRP, aber nicht OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und MATE2K.

    Medikamente, die die Leber beeinflussen Mikrosomale Enzyme

    Wirksame CYP3A-Inhibitoren: Möglicherweise erhöhte Selpercatinib-Plasmakonzentrationen und möglicherweise erhöhtes Risiko einer Selpercatinib-Toxizität. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors bei Patienten, die zweimal täglich 120 mg Selpercatinib erhalten, nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib auf zweimal täglich 40 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors bei Patienten, die zweimal täglich 160 mg Selpercatinib erhalten, nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib auf zweimal täglich 80 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors abgesetzt wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors zurückzuführen.

    Mäßige CYP3A-Inhibitoren : Möglicherweise erhöhte Selpercatinib-Plasmakonzentrationen und möglicherweise erhöhtes Risiko einer Selpercatinib-Toxizität. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors bei Patienten, die zweimal täglich 120 mg Selpercatinib erhalten, nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib auf zweimal täglich 80 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors bei Patienten, die zweimal täglich 160 mg Selpercatinib erhalten, nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib auf zweimal täglich 120 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung des mäßigen CYP3A-Inhibitors abgebrochen wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der mäßigen CYP3A-Inhibitor-Einnahme zurückzuführen.

    Mäßig oder stark CYP3A-Induktoren: Möglicherweise verringerte Selpercatinib-Konzentrationen und verringerte Selpercatinib-Wirksamkeit. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung.

    Arzneimittel, die durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisiert werden

    CYP2C8- und 3A-Substrate: Möglicherweise erhöhte systemische Exposition gegenüber dem CYP2C8- oder 3A-Substrat und erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen des Substratarzneimittels. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C8- oder CYP3A-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung des CYP2C8- oder 3A-Substrats entsprechend an.

    P-gp-Inhibitor-Substrate

    Mögliche erhöhte systemische Exposition und erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Substraten Drogen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, befolgen Sie die Empfehlungen für P-gp-Substrate in deren zugelassenen Produktetiketten.

    Arzneimittel, die die Magensäure beeinflussen

    Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Magensäure reduzieren, kann dazu führen verringerte systemische Exposition von Selpercatinib und verringerte Wirksamkeit von Selpercatinib.

    Protonenpumpenhemmer: Möglicherweise verringerte systemische Exposition von Selpercatinib; Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol im nüchternen Zustand verändert jedoch die systemische Exposition von Selpercatinib nicht wesentlich. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib zusammen mit einer Mahlzeit.

    Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist: Keine klinisch wichtigen Veränderungen in der Pharmakokinetik von Selpercatinib. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Verabreichung des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten.

    Antazida: Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung des Antazidums.

    Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

    Wenn ein Arzneimittel bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert Muss gleichzeitig mit Selpercatinib angewendet werden, EKG häufiger überwachen.

    Spezifische Medikamente

    Arzneimittel

    Wechselwirkungen

    Kommentare

    Antazida

    Möglicherweise verringerte systemische Exposition von Selpercatinib und verringerte Wirksamkeit von Selpercatinib

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Antazidum nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung des Antazidums

    Antimykotika, Azole (z. B. Fluconazol, Itraconazol)

    Fluconazol: AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib steigen voraussichtlich um 60–99 bzw. 46–76 % an.

    Itraconazol: AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib steigen um 133 bzw. 30 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von Selpercatinib an.

    Wirksame CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol): Reduzieren Sie bei Patienten, die Selpercatinib 120 oder 160 mg zweimal täglich erhalten, die Dosierung von Selpercatinib auf 40 bzw. 80 mg zweimal täglich ; Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors abgesetzt wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der Einnahme des starken CYP3A-Inhibitors zurückzuführen.

    Mäßige CYP3A-Inhibitoren ( z. B. Fluconazol): Reduzieren Sie bei Patienten, die Selpercatinib 120 oder 160 mg zweimal täglich erhalten, die Dosierung von Selpercatinib auf 80 bzw. 120 mg zweimal täglich; Wenn die gleichzeitige Anwendung des mäßigen CYP3A-Inhibitors abgesetzt wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der mäßigen CYP3A-Inhibitor-Dosis zurückzusetzen

    Bosentan

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib werden voraussichtlich um 40–70 bzw. 34–57 % sinken.

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden.

    Kalziumkanalblocker (z. B. Diltiazem, Verapamil)

    Diltiazem und Verapamil: AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib werden voraussichtlich um 60–99 bzw. 46–76 % ansteigen

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung von Selpercatinib bei Patienten, die zweimal täglich 120 oder 160 mg Selpercatinib erhalten, auf 80 bzw. 120 mg zweimal täglich. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem oder Verapamil abgesetzt wird, ist die Selpercatinib-Dosis (nach 3–5 Eliminationshalbwertszeiten von Diltiazem oder Verapamil) auf die Dosierung vor Beginn der Diltiazem- oder Verapamil-Dosis zurückzusetzen.

    Dabigatran

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Dabigatran werden voraussichtlich um 38 % bzw. 43 % ansteigen

    Efavirenz

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib werden voraussichtlich um 40–70 sinken bzw. 34–57 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

    Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten

    Möglicherweise verringerte systemische Exposition von Selpercatinib und verringerte Wirksamkeit von Selpercatinib

    Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Selpercatinib, wenn Ranitidin (in den USA nicht im Handel erhältlich) 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Selpercatinib-Dosis im nüchternen Zustand verabreicht wurde.

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte Selpercatinib 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Verabreichung der Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden

    Metformin

    Keine klinisch relevante Wirkung auf die Blutzuckerkonzentration

    Midazolam

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Midazolam stiegen um 54 bzw. 39 %

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C8- oder CYP3A-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von CYP2C8 oder 3A-Substrat entsprechend an

    Modafinil

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib werden voraussichtlich um 33 bzw. 26 % sinken

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

    Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol)

    Möglicherweise verringerte systemische Exposition von Selpercatinib und verringerte Wirksamkeit von Selpercatinib

    Im nüchternen Zustand verringerte Omeprazol die AUC und die maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib um 69 bzw. 88 %

    Bei einer fettreichen Mahlzeit erhöhte Omeprazol die AUC von Selpercatinib um 2 % und senkte die maximale Plasmakonzentration Konzentration von Selpercatinib um 49 %

    Bei einer fettarmen Mahlzeit verringerte Omeprazol die maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib um 22 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, verabreichen Sie Selpercatinib mit einer Mahlzeit.

    Repaglinid

    AUC und maximale Plasmakonzentration von Repaglinid stiegen um 188 bzw. 91 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden Verwendung mit CYP2C8- oder CYP3A-Substraten, die eine enge therapeutische Breite haben; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von CYP2C8 oder 3A-Substrat entsprechend an.

    Rifampin

    Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Rifampin verringerte die AUC und die maximale Plasmakonzentration von Selpercatinib um 87 bzw. 70 %, bzw..

    Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Rifampin führte nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der Pharmakokinetik von Selpercatinib

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

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