Sirolimus (Systemic)

Markennamen: Rapamune
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Sirolimus (Systemic)

Nieren-Allotransplantation

Prävention der Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten bei Patienten ≥13 Jahren. Der Hersteller empfiehlt eine therapeutische Arzneimittelüberwachung bei allen Patienten, die das Arzneimittel erhalten.

Bei Patienten mit geringem bis mittlerem immunologischen Risiko wird empfohlen, Sirolimus zunächst zusammen mit Ciclosporin und Kortikosteroiden anzuwenden; Ciclosporin sollte 2–4 Monate nach der Transplantation abgesetzt werden.

Bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (definiert als schwarze Empfänger und/oder wiederholte Nierentransplantatempfänger, die aus immunologischen Gründen ein früheres Allotransplantat verloren haben und/oder Patienten mit hohem Panel-reaktive Antikörper) wird empfohlen, Sirolimus im ersten Jahr nach der Transplantation in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zu verwenden.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren oder bei pädiatrischen Nierentransplantationen nicht nachgewiesen Patienten mit hohem immunologischem Risiko.

Sicherheit und Wirksamkeit der De-novo-Anwendung von Sirolimus ohne Ciclosporin nicht nachgewiesen.

Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus) zu Sirolimus bei Patienten mit Erhaltungsnierentransplantation nicht nachgewiesen.

Die Leitlinien für die klinische Praxis von KDIGO besagen, dass Empfehlungen zu immunsuppressiven Medikamenten komplex sind, da Kombinationen mehrerer Medikamentenklassen verwendet werden und die Wahl zwischen unterschiedlichen Behandlungsschemata durch eine Bewertung von Nutzen und Schaden bestimmt wird.

KDIGO empfiehlt dass, wenn mTOR-Inhibitoren einschließlich Sirolimus verwendet werden, diese Wirkstoffe nicht eingesetzt werden sollten, bis die Transplantatfunktion hergestellt ist und chirurgische Wunden geheilt sind.

Die KDIGO-Leitlinie besagt auch, dass mTOR-Inhibitoren die Patientenergebnisse nicht verbessern, wenn sie verabreicht werden Ersatzmittel für Calcineurininhibitoren oder antiproliferative Mittel oder als Zusatztherapie und weisen erhebliche akute und chronische Nebenwirkungen auf (z. B. Dyslipidämie, Knochenmarkssuppression).

Konsensempfehlungen von ACCP, AST und Das ISHLT gibt an, dass es keinen standardisierten Ansatz für das Erhaltungsmanagement der Immunsuppression bei Transplantationen solider Organe gibt und eine Vielzahl von Faktoren die Wahl der Wirkstoffe beeinflussen können, darunter das transplantierte Organ, zentrumsspezifische Protokolle, Fachwissen des Anbieters, Versicherungs- und Kostenfragen sowie Patienteneigenschaften und Verträglichkeit der Therapie.

In den Konsensempfehlungen heißt es außerdem, dass mTOR-Inhibitoren üblicherweise nicht als Erstlinien-Erhaltungsimmunsuppression eingesetzt werden, sondern eher als Zweitlinientherapie anstelle oder in Kombination mit anderen Erstlinienwirkstoffen für verschiedene Indikationen.

Lymphangioleiomyomatose

Behandlung der Lymphangioleiomyomatose (LAM).

Die Richtlinien für die klinische Praxis der American Thoracic Society und der Japanese Respiratory Society zur Diagnose und Behandlung von LAM empfehlen dringend die Behandlung mit Sirolimus anstelle einer Beobachtung bei Patienten mit LAM mit abnormaler/verminderter Lungenfunktion.

Die Leitlinie empfiehlt außerdem bedingt die Behandlung mit Sirolimus für ausgewählte Patienten mit LAM mit problematischen Chylusergüssen vor einer invasiven Behandlung.

Lebertransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Leber-Allotransplantaten† [Off-Label].

Der Hersteller gibt an, dass Sicherheit und Wirksamkeit als immunsuppressive Therapie bei Lebertransplantationspatienten nicht nachgewiesen wurden und dass eine solche Anwendung daher nicht empfohlen wird.

Verbunden mit unerwünschten Folgen bei Patienten nach einer Lebertransplantation , einschließlich übermäßiger Mortalität, Transplantatverlust und Leberarterienthrombose bei Anwendung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus).

Lungentransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Lungen-Allotransplantaten† [off-label].

Der Hersteller gibt an, dass Sicherheit und Wirksamkeit als immunsuppressive Therapie bei Lungentransplantationspatienten nicht nachgewiesen wurden und dass eine solche Anwendung daher nicht empfohlen wird.

Fälle von bronChialer Anastomoseninsuffizienz, meist tödlich, berichtet bei De-novo-Lungentransplantationspatienten, die Sirolimus in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten.

Herztransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Herz-Allotransplantaten† [Off-Label]. Kann bei Herztransplantationspatienten mit reduzierter oder abgesetzter Calcineurin-Inhibitor-Therapie Vorteile bieten, indem es die Nierenfunktion stabilisiert oder leicht verbessert und die Inzidenz und/oder das Fortschreiten einer chronischen Allotransplantat-Vaskulopathie verringert.

Bauchspeicheldrüsentransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Bauchspeicheldrüsen-Allotransplantaten† [Off-Label] (oft gleichzeitig mit einer Nierentransplantation durchgeführt). In den Konsensempfehlungen von ACCP, AST und ISHLT aus dem Jahr 2022 für den Einsatz einer Erhaltungsimmunsuppression bei Organtransplantationen heißt es, dass der Ersatz eines Calcineurin-Inhibitors durch einen mTOR-Inhibitor und Mycophenolsäure mit oder ohne Kortikosteroide bei Pankreastransplantationspatienten zu einer Verbesserung der Calcineurin-assoziierten Nierentoxizität führen kann mit minimalen Auswirkungen auf das Allotransplantat- und Patientenüberleben.

Darmtransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Darm-Allotransplantaten† [off-label]. In einigen Studien mit einem positiven Einfluss auf die Abstoßung oder Dysfunktion des Transplantats verbunden.

Andere Verwendungszwecke

Verhindern Sie die Abstoßung von vaskulären Verbund-Allotransplantaten.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Sirolimus (Systemic)

Allgemeines

Patientenüberwachung

  • Die Überwachung der Sirolimus-Talkonzentrationen wird für alle Patienten empfohlen und sollte zur Anpassung der Sirolimus-Therapie in Verbindung mit klinischen und Laborparametern verwendet werden.
  • Untersuchen Sie Patienten regelmäßig auf Hautveränderungen.
  • Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion; einschließlich der Reaktivierung latenter Virusinfektionen.
  • Führen Sie routinemäßige Labortests zur Beurteilung der Nierenfunktion und zur Überwachung von Lipiden und Urinproteinen durch.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Einmal täglich oral verabreichen. Regelmäßig mit oder ohne Nahrung verabreichen, um die Variabilität der systemischen Exposition zu minimieren.

    Tabletten nicht zerdrücken, kauen oder teilen; Verwenden Sie eine Lösung zum Einnehmen bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können.

    Obwohl im Handel erhältliche Tabletten und Lösungen zum Einnehmen nicht bioäquivalent sind, gibt der Hersteller an, dass 2-mg-Dosen, die als herkömmliche Tabletten und als Lösung zum Einnehmen verabreicht werden, therapeutisch gleichwertig sind und auf einer mg-pro-mg-Basis bei Dosen ≤ austauschbar sein können 2 mg. Es ist nicht bekannt, ob diese Formulierungen bei Dosen >2 mg therapeutisch äquivalent sind.

    Verabreichen Sie Sirolimus 4 Stunden nach der Verabreichung von Ciclosporin-Emulsionsformulierungen (modifiziert), da die gleichzeitige Verabreichung die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Sirolimus-Absorption erhöht.

    Verdünnung und Verabreichung der Lösung zum Einnehmen

    Beachten Sie die Anweisungen des Herstellers bezüglich des Einsetzens der Adapterbaugruppe in die Flasche und der Entnahme der verschriebenen Dosis (mithilfe der vom Hersteller bereitgestellten Spritze).

    Leeren Sie den Inhalt der Spritze in ein Glas oder Plastikbecher mit ≥60 ml Wasser oder Orangensaft; 1 Minute kräftig umrühren und sofort verabreichen. Füllen Sie den Behälter mit ≥120 ml Verdünnungsmittel, rühren Sie kräftig um und nehmen Sie die Spüllösung ein. Verwenden Sie nur Glas- oder Kunststoffbehälter. Nicht zusammen mit Grapefruitsaft verabreichen oder Grapefruitsaft als Verdünnungsmittel verwenden (siehe „Wechselwirkungen“). Verwenden Sie keinen Apfelsaft oder andere Flüssigkeiten als Verdünnungsmittel. Verwenden Sie die Spritze einmal und entsorgen Sie sie dann.

    Wenn der Flaschenhals saubergewischt werden muss, verwenden Sie ein trockenes Tuch, um zu vermeiden, dass Wasser oder andere Flüssigkeiten in die Flasche gelangen.

    Dosierung

    Bei Verwendung zur Vorbeugung einer Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten können häufige Anpassungen der Sirolimus-Dosis auf der Grundlage nichtstationärer Sirolimus-Konzentrationen zu einer Über- oder Unterdosierung führen, da Sirolimus eine lange Halbwertszeit hat -Leben. Sobald die Erhaltungsdosis angepasst wurde, halten Sie den Patienten mindestens 7–14 Tage lang auf der neuen Dosierung, bevor Sie eine weitere Dosisanpassung basierend auf den Arzneimittelkonzentrationen vornehmen.

    Bei den meisten Patienten können Dosisanpassungen anhand der folgenden Gleichung geschätzt werden :

    Neue Sirolimus-Dosis = aktuelle Sirolimus-Dosis × (Zielkonzentration / aktuelle Konzentration)

    Eine Aufsättigungsdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden, wenn eine Erhöhung der Sirolimus-Talkonzentrationen erforderlich ist. Schätzen Sie die Aufsättigungsdosis anhand der folgenden Gleichung:

    Sirolimus-Aufsättigungsdosis = 3 × (neue Erhaltungsdosis – aktuelle Erhaltungsdosis)

    Verabreichen Sie nicht mehr als 40 mg Sirolimus innerhalb eines Tageszeitraums. Wenn die geschätzte Tagesdosis aufgrund der Zugabe einer Aufsättigungsdosis mehr als 40 mg beträgt, verabreichen Sie die Aufsättigungsdosis über einen Zeitraum von 2 Tagen. Der Hersteller empfiehlt die Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut mindestens 3–4 Tage nach der Verabreichung der Initialdosis(en).

    Pädiatrische Patienten

    Nieren-Allotransplantation Begleitende Sirolimus- und Cyclosporin-Therapie bei Patienten mit niedrigem bis mittelschwerem Zustand Immunologisches Risiko Oral

    Kinder ≥ 13 Jahre und ≥ 40 kg: Die Anfangsdosis sollte dem Dreifachen der Erhaltungsdosis entsprechen; z. B. 6 mg als Aufsättigungsdosis bei De-novo-Nierentransplantatempfängern und eine Erhaltungsdosis von 2 mg täglich. Kein Wirksamkeitsvorteil bei höheren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen (Aufsättigungsdosis von 15 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 5 mg täglich) in der gesamten Patientenpopulation. Eine tägliche Erhaltungsdosis von 2 mg ist mit einem besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zur täglichen 5-mg-Dosis verbunden.

    Kinder ≥ 13 Jahre, die < 40 kg wiegen: Anfänglich 3 mg/m2 als Aufsättigungsdosis bei De-novo-Nierentransplantatempfängern. Erhaltungsdosis von 1 mg/m2 täglich.

    Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung wird bei allen Patienten empfohlen, um die Sirolimus-Blutkonzentration im empfohlenen Bereich zu halten.

    Sirolimus-Therapie nach Cyclosporin-Entzug bei Patienten mit geringem bis mittlerem immunologischem Risiko Oral

    Kinder ≥ 13 Jahre: Da Ciclosporin über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen schrittweise abgesetzt wird, erhöhen Sie die Sirolimus-Dosis, um den Zieltalspiegel aufrechtzuerhalten Vollblutkonzentrationen von 16–24 ng/ml im ersten Jahr nach der Transplantation. Danach sollten die angestrebten Sirolimus-Konzentrationen 12–20 ng/ml betragen.

    Patienten mit hohem immunologischem Risiko Oral

    Kinder ≥ 13 Jahre alt, die ≥ 40 kg wiegen und gleichzeitig eine Sirolimus- und Ciclosporin-Therapie erhalten: Initialdosis von ≤ 15 mg am Tag 1 nach der Transplantation. Am 2. Tag beträgt die anfängliche Erhaltungsdosis 5 mg täglich. Erreichen Sie die Sirolimus-Talkonzentration zwischen dem 5. und 7. Tag; Passen Sie die Erhaltungsdosis nach Bedarf an.

    Anfangs wird eine Ciclosporin-Dosierung von bis zu 7 mg/kg täglich in mehreren Dosen verabreicht. Passen Sie anschließend die Dosierung an, um die angestrebten Talspiegel im Blut zu erreichen. Mindestdosis Prednison von 5 mg täglich.

    Kann eine Antikörper-Induktionstherapie verwenden.

    Erwachsene

    Nieren-Allotransplantation Begleitende Sirolimus- und Cyclosporin-Therapie bei Patienten mit geringem bis mittlerem immunologischem Risiko Oral

    Erwachsene mit einem Gewicht von ≥ 40 kg: Die Anfangsdosis sollte dem Dreifachen der Erhaltungsdosis entsprechen; z. B. 6 mg als Aufsättigungsdosis bei De-novo-Nierentransplantatempfängern und eine Erhaltungsdosis von 2 mg täglich. Kein Wirksamkeitsvorteil bei höheren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen (Aufsättigungsdosis von 15 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 5 mg täglich) in der gesamten Patientenpopulation. Eine tägliche Erhaltungsdosis von 2 mg ist mit einem besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zur täglichen 5-mg-Dosis verbunden.

    Erwachsene mit einem Gewicht von < 40 kg: Anfänglich 3 mg/m2 als Aufsättigungsdosis bei einer De-novo-Nierentransplantation Empfänger. Erhaltungsdosis von 1 mg/m2 täglich.

    Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung wird bei allen Patienten empfohlen, um die Sirolimus-Blutkonzentration im empfohlenen Bereich zu halten.

    Sirolimus-Therapie nach Cyclosporin-Entzug bei Patienten mit geringem bis mittlerem immunologischen Risiko oral

    Da Ciclosporin über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen schrittweise abgesetzt wird, erhöhen Sie die Sirolimus-Dosierung, um die Ziel-Talkonzentration im Vollblut von 16–24 aufrechtzuerhalten ng/ml für das erste Jahr nach der Transplantation. Danach sollten die Sirolimus-Zielkonzentrationen 12–20 ng/ml betragen.

    Patienten mit hohem immunologischem Risiko Oral

    Erwachsene mit einem Gewicht von ≥ 40 kg, die gleichzeitig eine Sirolimus- und Ciclosporin-Therapie erhalten: Initialdosis von ≤ 15 mg am ersten Tag nach der Verabreichung -Transplantation. Am 2. Tag beträgt die anfängliche Erhaltungsdosis 5 mg täglich. Erreichen Sie die Sirolimus-Talkonzentration zwischen dem 5. und 7. Tag; Passen Sie die Erhaltungsdosis nach Bedarf an.

    Zunächst wird eine Ciclosporin-Dosis von bis zu 7 mg/kg täglich in mehreren Dosen verabreicht. Passen Sie anschließend die Dosierung an, um die angestrebten Talspiegel im Blut zu erreichen. Mindestdosis Prednison von 5 mg täglich.

    Kann eine Antikörper-Induktionstherapie verwenden.

    Lymphangioleiomyomatose Oral

    Anfangs 2 mg täglich. Erreichen Sie die Talkonzentrationen im Vollblut in 10–20 Tagen; Passen Sie die Dosierung an, um die Konzentration zwischen 5 und 15 ng/ml aufrechtzuerhalten. Wenn eine spätere Dosisanpassung erforderlich ist, gibt der Hersteller an, dass die neue Dosis anhand der folgenden Gleichung geschätzt werden kann:

    neue Sirolimus-Dosis = aktuelle Sirolimus-Dosis × (Zielkonzentration ÷ aktuelle Konzentration)

    Der Hersteller weist darauf hin, dass häufige Anpassungen der Sirolimus-Dosis auf der Grundlage instabiler Sirolimus-Konzentrationen zu einer Über- oder Unterdosierung führen können, da Sirolimus eine lange Halbwertszeit hat. Sobald die Erhaltungsdosis angepasst ist, halten Sie den Patienten mindestens 7–14 Tage lang auf der neuen Sirolimus-Dosis, bevor eine anschließende Dosisanpassung basierend auf den Arzneimittelkonzentrationen vorgenommen wird. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, führen Sie mindestens alle 3 Monate eine therapeutische Arzneimittelüberwachung durch.

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Reduzieren Sie die Erhaltungsdosis um etwa ein Drittel bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und um etwa die Hälfte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung; Die Anfangsdosis erfordert keine Änderung.

    Nierenfunktionsstörung

    Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

    Geringes Körpergewicht

    Die Anfangsdosis von Sirolimus zur Vorbeugung der Abstoßung von Nierentransplantaten bei Patienten ≥ 13 Jahren und einem Gewicht von < 40 kg sollte 1 mg/m2 täglich, bezogen auf die Körperoberfläche, mit einer Initialdosis von 3 mg/m2 betragen.

    Geriatrisch Patienten

    Eine routinemäßige Dosisanpassung allein aufgrund des fortgeschrittenen Alters scheint nicht notwendig zu sein. Der Hersteller empfiehlt jedoch eine vorsichtige Dosierungsauswahl, die normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnt, da in dieser Population häufiger eine verminderte Leber- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien auftreten.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sirolimus oder seine Derivate oder einen Bestandteil der Sirolimus-Formulierung.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnhinweise

    Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und mögliche Entwicklung von Lymphomen

    Mögliche erhöhte Anfälligkeit für Infektionen (einschließlich opportunistischer Infektionen [z. B. Tuberkulose], tödlicher Infektionen und Sepsis) und mögliche Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Erkrankungen. insbesondere der Haut. (Siehe Warnhinweis.)

    Übermäßige Mortalität, Transplantatverlust und Leberarterienthrombose bei Lebertransplantationspatienten

    Die Anwendung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus) ist mit einem erhöhten Risiko für Leberarterienthrombose und Transplantation verbunden Verlust und Tod bei De-novo-Lebertransplantatempfängern. (Siehe Warnhinweis.)

    Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus als immunsuppressive Therapie bei Lebertransplantationspatienten nicht erwiesen; Eine solche Verwendung wird vom Hersteller nicht empfohlen.

    Dehiszenz der bronchialen Anastomosen bei Lungentransplantationspatienten

    Fälle von Dehiszenz der bronchialen Anastomosen, meist tödlich, wurden bei De-novo-Lungentransplantationspatienten berichtet, die Sirolimus in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten. Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus als immunsuppressive Therapie bei Lungentransplantationspatienten nicht erwiesen; Eine solche Verwendung wird vom Hersteller nicht empfohlen. (Siehe Warnhinweis.)

    Andere Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen

    Überempfindlichkeitsreaktionen

    Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem, exfoliative Dermatitis und Überempfindlichkeitsvaskulitis, wurden berichtet.

    Angioödem

    In Verbindung mit Angioödem. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen (z. B. ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAIAs), kann das Risiko für die Entwicklung eines Angioödems erhöhen.

    Flüssigkeitsansammlung und Beeinträchtigung der Wundheilung

    Es wurde über eine beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung, einschließlich Lymphozele und Wunddehiszenz, berichtet. Lymphozele, eine bekannte chirurgische Komplikation einer Nierentransplantation, trat bei mit Sirolimus behandelten Patienten häufiger auf und schien dosisabhängig zu sein. Es wurde auch über abnormale Wundheilung nach einer Transplantation berichtet, einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomosenstörung (z. B. Wunde, Gefäß, Atemwege, Harnleiter, Galle).

    Erwägen Sie geeignete Maßnahmen, um solche Komplikationen zu minimieren (z. B. Patientenauswahl auf der Grundlage des BMI, reduzierte Sirolimus-Dosierung, Verwendung geschlossener Saugdrainagen, Änderungen der Operationstechnik). Bei Patienten mit einem BMI > 30 kg/m2 besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine abnormale Wundheilung.

    Flüssigkeitsansammlung, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss, Aszites und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch wichtiger Ergüsse und Tamponaden, die einen Eingriff bei Kindern und Erwachsenen erfordern), wurde berichtet.

    Hyperlipidämie

    Es wurde über einen behandlungsbedürftigen Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridkonzentration im Serum berichtet.

    Serumlipide überwachen; Leiten Sie bei Auftreten einer Hyperlipidämie eine geeignete Behandlung ein (Diät, Bewegung, lipidsenkende Mittel, je nach Indikation).

    Risiko/Nutzen von Sirolimus bei Patienten mit bereits bestehender Hyperlipidämie sorgfältig abwägen.

    In klinischen Studien Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus und HMG-CoA-Reduktasehemmern und/oder Fibrinsäurederivaten wurde im Allgemeinen gut vertragen. Der Hersteller empfiehlt jedoch, Patienten, die eine Sirolimus- und Ciclosporin-Therapie erhalten und gleichzeitig einen HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder ein Fibrinsäurederivat erhalten, auf die mögliche Entwicklung einer Rhabdomyolyse und andere mögliche Nebenwirkungen (z. B. Lebertoxizität) zu überwachen, die in den jeweiligen Verschreibungsinformationen beschrieben sind antilipämische Mittel.

    Verschlechterung der Nierenfunktion

    Erhöhungen der Scr und Abnahmen der GFR wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Ciclosporin und Sirolimus erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Ciclosporin zusammen mit Placebo oder Azathioprin erhielten.

    Überwachen Sie die Nierenfunktion genau bei Patienten, die immunsuppressive Erhaltungstherapien wie Sirolimus und Ciclosporin erhalten. Erwägen Sie geeignete Anpassungen des immunsuppressiven Regimes, einschließlich des Absetzens von Sirolimus und/oder Ciclosporin, bei Patienten mit erhöhtem oder steigendem Scr.

    Bei Patienten mit geringem bis mittlerem immunologischen Risiko sollten Sie die Verabreichung von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin für > in Erwägung ziehen 4 Monate nach der Transplantation nur, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

    Andere nephrotoxische Arzneimittel mit Vorsicht verwenden. (Siehe Wechselwirkungen.)

    Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederherstellung der Nierenfunktion verzögern.

    Proteinurie

    Erhöhte Proteinausscheidung im Urin wird häufig nach der Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin) beobachtet , Tacrolimus) zu Sirolimus bei Empfängern von Erhaltungsnierentransplantaten. Sicherheit und Wirksamkeit einer solchen Umwandlung sind nicht erwiesen.

    Der Hersteller empfiehlt eine regelmäßige quantitative Überwachung der Proteinausscheidung im Urin bei mit Sirolimus behandelten Patienten. Wenn eine Proteinurie auftritt, kann eine frühzeitige Behandlung dazu beitragen, langfristige negative Auswirkungen auf das Überleben des Transplantats zu verhindern.

    Latente Virusinfektionen

    Erhöhtes Risiko der Reaktivierung latenter Virusinfektionen bei immunsupprimierten Patienten, einschließlich solchen, die Sirolimus erhalten. (Siehe BK-Virus-assoziierte Nephropathie [BKVN] und auch Progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML] unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    BK-Virus-assoziierte Nephropathie (BKVN)

    BKVN wird bei immunsupprimierten Nierentransplantationspatienten beobachtet, einschließlich solchen, die Sirolimus erhalten. Wird hauptsächlich bei Nierentransplantationspatienten beobachtet (normalerweise innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation); kann zu einer schweren Allotransplantat-Dysfunktion und/oder einem Transplantatverlust führen. Das Risiko scheint eher mit dem Grad der allgemeinen Immunsuppression als mit der Verwendung spezifischer Immunsuppressiva zu korrelieren.

    Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen von BKVN (z. B. Verschlechterung der Nierenfunktion); Wenn sich eine BKVN entwickelt, leiten Sie eine frühzeitige Behandlung ein und erwägen Sie zunächst eine Reduzierung der immunsuppressiven Therapie. Anekdotisch verwendete Behandlungsansätze umfassen antivirale Therapie (z. B. Cidofovir), Leflunomid, i.v. Immunglobuline und Fluorchinolon-Antibiotika; Zur Etablierung einer optimalen Behandlung sind zusätzliche Erfahrungen und gut kontrollierte Studien erforderlich.

    Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

    PML, eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das Polyomavirus JC (auch JC-Virus genannt) verursacht wird und bei Patienten berichtet wurde, die Immunsuppressiva, einschließlich Sirolimus, erhielten. Zu den Risikofaktoren gehören immunsuppressive Therapien und eine Beeinträchtigung der Immunfunktion.

    Komponiert häufig mit Hemiparese, Apathie, Verwirrtheit, kognitiver Beeinträchtigung und Ataxie; Erwägen Sie die mögliche Diagnose einer PML bei jedem immungeschwächten Patienten, bei dem neurologische Manifestationen auftreten. Erwägen Sie bei klinischer Indikation die Konsultation eines Neurologen.

    Eine Verringerung der gesamten Immunsuppression kann das Ergebnis verbessern, kann aber auch das Risiko einer Transplantatabstoßung bei Transplantatempfängern erhöhen; Berücksichtigen Sie in solchen Fällen die potenziellen Risiken gegenüber den Vorteilen einer verringerten Immunsuppression. Obwohl eine optimale Behandlung nicht etabliert ist, wurden antivirale Wirkstoffe (z. B. Cidofovir) erfolgreich bei der Behandlung von PML bei mehreren Transplantatempfängern eingesetzt. Eine frühzeitige Diagnose und ein rascher Beginn der Behandlung scheinen für die Genesung des Patienten von entscheidender Bedeutung zu sein.

    Interstitielle Lungenerkrankung/nichtinfektiöse Pneumonitis

    Fälle von ILD (einschließlich Pneumonitis, Bronchiolitis obliterans organisierender Pneumonie [BOOP] und Lungenfibrose), einige davon tödlich, ohne dass eine identifizierte infektiöse Ätiologie gemeldet wurde. In einigen Fällen wurde über die ILD mit pulmonaler Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie [PAH]) als sekundärem Ereignis berichtet. Das Risiko kann mit zunehmender Sirolimus-Talkonzentration zunehmen. In einigen Fällen verschwand die ILD nach Absetzen oder Dosisreduktion von Sirolimus.

    De-novo-Anwendung ohne Cyclosporin

    Sicherheit und Wirksamkeit der de-novo-Anwendung ohne Ciclosporin bei Nierentransplantationspatienten nicht erwiesen.

    Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/TTP/TMA

    Gleichzeitige Anwendung mit Ein Calcineurin-Inhibitor (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus) kann das Risiko eines hämolytisch-urämischen Syndroms/einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/thrombotischen Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.

    Antimikrobielle Prophylaxe

    Fälle von Pneumocystis jiroveci (früher Pneumocystis carinii) Es wurde über Lungenentzündung bei mit Sirolimus behandelten Patienten berichtet, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten. Der Hersteller empfiehlt eine antimikrobielle Prophylaxe gegen P. jiroveci-Pneumonie für ein Jahr nach der Transplantation.

    Der Hersteller empfiehlt eine Cytomegalovirus (CMV)-Prophylaxe für drei Monate nach der Transplantation, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV-Erkrankung.

    Anders Berichtete Sirolimus-Talkonzentration zwischen chromatographischen und Immunoassay-Methoden

    Verschiedene chromatographische und Immunoassay-Methoden, die in der klinischen Praxis zur Messung der Sirolimus-Vollblutkonzentrationen verwendet werden. Patientenprobenwerte aus verschiedenen Tests sind möglicherweise nicht austauschbar.

    Hautkrebs

    Erhöhtes Risiko für Hautkrebs bei immunsuppressiver Therapie. Begrenzen Sie die Einwirkung von Sonnenlicht und anderem UV-Licht. Die Verwendung von Schutzkleidung, einer Sonnenbrille und einem Breitband-Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor wird empfohlen.

    Impfungen

    Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Sirolimus, einschließlich Masern, Mumps, Röteln, oraler Polio, BCG, gelb Fieber, Varizellen und TY21a-Typhus. Immunsuppressiva können die Reaktion auf die Impfung beeinflussen; Daher kann die Impfung während der Behandlung mit Sirolimus weniger wirksam sein.

    Wechselwirkung mit starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Sirolimus mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein ( (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin) oder starke Induktoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (z. B. Rifampin, Rifabutin).

    Wechselwirkungen mit Cannabidiol-Medikamenten

    Bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol und Sirolimus ist eine genaue Überwachung auf einen Anstieg des Sirolimus-Blutspiegels und auf Nebenwirkungen, die auf eine Sirolimus-Toxizität hinweisen, zu achten. Erwägen Sie bei gleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol eine Dosisreduktion von Sirolimus bei Bedarf.

    Spezifische Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Potenzial für eine Schädigung des Fötus, basierend auf Tierstudien und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels. Tierstudien zeigten, dass das Medikament in subtherapeutischen Dosen embryotoxisch und fetotoxisch war. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. (Siehe „Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Das National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) ist ein Schwangerschaftsregister für schwangere Frauen, die nach einer Organtransplantation Immunsuppressiva erhalten; Das NTPR empfiehlt die Meldung aller Immunsuppressiva-Expositionen während der Schwangerschaft bei Transplantationspatientinnen per Telefon unter 877-955-6877 oder über ihre Website: [Web].

    Laktation

    Bei Ratten in die Milch übergehen; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion hat. Berücksichtigen Sie die bekannten Vorteile des Stillens sowie den Bedarf der Mutter an dem Medikament und mögliche Nebenwirkungen auf das gestillte Kind.

    Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

    Möglichkeit einer Schädigung des Fötus bei Verabreichung an schwangere Frauen. Weisen Sie Frauen vor Beginn, während und für 12 Wochen nach Abschluss der Sirolimus-Behandlung auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

    Basierend auf Tierbefunden kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch die Behandlung mit Sirolimus beeinträchtigt werden .

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren zur Prophylaxe einer Organabstoßung bei Nierentransplantationen nicht nachgewiesen.

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen und jugendlichen Nierentransplantationspatienten nachgewiesen ≥ 13 Jahre alt, mit geringem bis mittlerem immunologischem Risiko.

    Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei pädiatrischen und jugendlichen Nierentransplantationspatienten unter 18 Jahren mit hohem immunologischem Risiko (d. h. Vorgeschichte von ≥ 1 akuten Abstoßungsepisoden und/ oder Vorliegen einer chronischen Allotransplantat-Nephropathie) unterstützten die chronische Anwendung nicht, da Lipidanomalien und eine Verschlechterung der Nierenfunktion häufiger auftraten und kein nachgewiesener therapeutischer Nutzen im Vergleich zu einer auf Calcineurin-Inhibitoren basierenden Therapie vorlag.

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrische Patienten unter 18 Jahren sind nicht für die Behandlung von Lymphangioleiomyomatose geeignet.

    Geriatrische Anwendung

    Die Studien umfassten nicht genügend Patienten > 65 Jahre, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders ansprechen als jüngere Patienten. Unterschiede in den Reaktionen zwischen geriatrischen Patienten und jüngeren Patienten wurden nicht identifiziert.

    Leberfunktionsstörung

    Verlängerte Elimination; Anpassung der Erhaltungsdosis und therapeutische Arzneimittelüberwachung bei allen Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen.

    Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus als immunsuppressive Therapie bei Lebertransplantationspatienten nicht erwiesen; Eine solche Verwendung wird nicht empfohlen.

    Häufige Nebenwirkungen

    Nierentransplantation (≥30 %): periphere Ödeme, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Bluthochdruck, erhöhte Serumkreatininkonzentrationen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Durchfall, Kopfschmerzen, Fieber, Harnwege Infektion, Anämie, Übelkeit, Arthralgie, Schmerzen und Thrombozytopenie.

    Lymphangioleiomyomatose (≥20 %): Stomatitis, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Nasopharyngitis, Akne, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Myalgie und Hypercholesterinämie.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Sirolimus (Systemic)

    Metabolisiert durch CYP3A4; auch ein Substrat für P-Glykoprotein.

    Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    CYP3A4-Inhibitoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Blutkonzentrationen von Sirolimus).

    CYP3A4-Induktoren : Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verringerte Blutkonzentrationen von Sirolimus).

    Nephrotoxische Arzneimittel

    Möglicherweise erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B); Mit Vorsicht verwenden.

    Spezifische Medikamente und Lebensmittel

    Drogen oder Lebensmittel

    Wechselwirkungen

    Kommentare

    Acyclovir

    Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin)

    Verminderte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Antimykotika, Azole (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol)

    Erhöhte Bioverfügbarkeit von Sirolimus

    Verwenden Sie Fluconazol mit Vorsicht; Passen Sie die Dosierung von Sirolimus und/oder Fluconazol bei Bedarf an

    Die Verwendung von Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol wird nicht empfohlen; Erwägen Sie eine alternative antimykotische Therapie mit geringerem Wechselwirkungspotenzial

    Antilipämische Mittel

    Die gleichzeitige Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und/oder Fibrinsäurederivaten scheint gut verträglich zu sein

    Eine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkung mit Atorvastatin ist unwahrscheinlich.

    Auf Rhabdomyolyse und andere Nebenwirkungen (z. B. Lebertoxizität) im Zusammenhang mit der antilipämischen Therapie achten

    Bromocriptin

    Möglicherweise erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht verwenden

    Kalziumkanalblocker (Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

    Diltiazem: Erhöhte Bioverfügbarkeit von Sirolimus

    Nicardipin: Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Nifedipin: Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Verapamil: Erhöhte Bioverfügbarkeit von Sirolimus und Verapamil

    Mit Vorsicht verwenden; Passen Sie die Dosierung von Sirolimus und/oder Kalziumkanalblockern nach Bedarf an.

    Eine Anpassung der Sirolimus-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nicardipin nicht erforderlich.

    Cannabidiol

    Anstieg der Sirolimus-Blutspiegel und Nebenwirkungen, die auf eine Sirolimus-Toxizität hinweisen

    Mit Vorsicht anwenden; Passen Sie die Dosierung von Sirolimus nach Bedarf an.

    Cimetidin

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Cisaprid

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Clotrimazol

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Verhütungsmittel, oral

    Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Cotrimoxazol

    Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Cyclosporin

    Erhöhte Blutkonzentrationen von Sirolimus und Cyclosporin

    Möglicherweise erhöhtes Risiko für ein durch Calcineurininhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische Thrombozytopenie Purpura/thrombotische Mikroangiopathie

    Verabreichen Sie Sirolimus 4 Stunden nach der oralen Lösung oder Kapseln mit modifiziertem Cyclosporin

    Danazol

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Digoxin

    Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Dronedaron

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut;

    Der Hersteller von Dronedaron empfiehlt die Überwachung der Sirolimus-Konzentrationen; Passen Sie die Dosierung bei Bedarf an.

    Einige Ärzte schlagen vor, eine Kombinationstherapie zu vermeiden. Wenn dies nicht vermieden werden kann, empfehlen sie, die Sirolimus-Dosis vor Beginn der Dronedaron-Einnahme um 50–75 % zu reduzieren und die Sirolimus-Konzentrationen genau zu überwachen, insbesondere während der Titrationsphase

    Glyburid

    Hypoglykämische Wirkung von Glyburid nicht beeinträchtigt

    Klinisch wichtige pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Grapefruitsaft

    Erhöhte Bioverfügbarkeit von Sirolimus

    Gleichzeitige Einnahme vermeiden Verabreichung, nicht als Verdünnungsmittel verwenden

    HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir, Ritonavir)

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Letermovir

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht verwenden

    Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin)

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin oder Erythromycin und Sirolimus wird nicht empfohlen ; Erwägen Sie eine alternative antiinfektiöse Therapie mit geringerem Interaktionspotenzial

    Troleandomycin mit Vorsicht anwenden; Passen Sie die Sirolimus-Dosierung bei Bedarf an

    Metoclopramid

    Erhöhte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Mit Vorsicht anwenden

    Prednisolon

    Pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich

    Rifabutin

    Verringerte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Erwägen Sie eine alternative antiinfektiöse Therapie mit geringerem Interaktionspotenzial

    Rifampin

    Verringerte Sirolimus-Konzentrationen im Blut

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Erwägen Sie eine alternative antiinfektiöse Therapie mit geringerem Wechselwirkungspotenzial

    Rifapentin

    Möglicherweise verringerte Sirolimus-Blutkonzentrationen

    Mit Vorsicht anwenden; ggf. Dosierung von Sirolimus und/oder Rifapentin anpassen

    St. Johanniskraut

    Möglicherweise verringerte Sirolimus-Konzentrationen

    Tacrolimus

    Möglicherweise verringerte Tacrolimus-Exposition

    Erhöhtes Risiko für Leberarterienthrombose, Transplantatverlust und Tod in der De-novo-Leber Transplantatempfänger

    Möglicherweise erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotische thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie

    Erhöhtes Risiko für Wundheilungskomplikationen, eingeschränkte Nierenfunktion und insulinabhängige Post -Transplantations-Diabetes mellitus bei Herztransplantatempfängern

    Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

    Impfstoffe

    Möglicherweise verminderte Reaktion auf die Impfung

    Verwendung von Lebendimpfstoffen vermeiden Impfstoffe

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