Tretinoin (Systemic)

Markennamen: Vesanoid
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Tretinoin (Systemic)

Akute Promyelozytenleukämie

Wird verwendet, um eine Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL), französisch-amerikanisch-britische Klassifikation M3, einschließlich der M3-Variante, zu induzieren, gekennzeichnet durch das Vorhandensein bestimmter genetischer Marker (d. h. 15; 17 chromosomale Translokation und/oder PML/RAR-α-Gen) bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung nach einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie oder bei Patienten, bei denen eine Anthracyclin-Therapie kontraindiziert ist.

Die meisten Ärzte empfehlen die Zugabe von Tretinoin zur Induktions-Kombinationschemotherapie (Anthrazyklin-basiert) als Erstbehandlung† [off-label] für APL bei Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung.

Kann eine Tretinoin-Therapie basierend auf der morphologischen Diagnose von APL einleiten, führt jedoch eine zytogenetische Bewertung durch, um das Vorhandensein der 15;17-Translokation zu bestätigen, und führt, falls nicht vorhanden, einen molekulardiagnostischen Test für das PML/RAR-α-Fusionsprotein durch .

Kann unwirksam sein, wenn diese genetischen Marker fehlen; Erwägen Sie eine alternative Therapie.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Tretinoin (Systemic)

Allgemein

  • Tretinoin induziert offenbar seinen eigenen Stoffwechsel; Ein klinisches Versagen kann mit einem Mangel an nachhaltig wirksamen Konzentrationen während einer längeren Behandlung zusammenhängen. (Siehe „Plasmakonzentrationen“ unter „Pharmakokinetik“.) Eine Erhöhung der Dosierung zum Ausgleich erhöht die Reaktion nicht.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Verabreichen oral in zwei gleichmäßig verteilten Dosen.

    Der Hersteller gibt keine spezifischen Empfehlungen zur Verabreichung zu den Mahlzeiten; Die Aufnahme anderer Retinoide wird jedoch durch die Nahrung verstärkt. (Siehe Absorption unter Pharmakokinetik.)

    Dosierung

    Beenden Sie Tretinoin und erwägen Sie eine alternative Behandlung, wenn das Vorhandensein einer 15;17-chromosomalen Translokation und/oder eines PML/RAR-α-Gens nicht bestätigt ist und Die Krankheit reagiert nicht.

    Sofern keine Kontraindikation vorliegt, verabreichen Sie allen Patienten nach der Tretinoin-Induktionstherapie eine Konsolidierungs- und/oder Erhaltungschemotherapie.

    Erwägen Sie ein vorübergehendes Absetzen, wenn die Serumtransaminasekonzentrationen > das Fünffache des ULN betragen . (Siehe Auswirkungen auf die Leber unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Erwägen Sie ein vorübergehendes Absetzen bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem Retinsäure-APL-Syndrom. (Siehe „RA-APL-Syndrom“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Pädiatrische Patienten

    Akute Promyelozytäre Leukämie Oral

    45 mg/m2 täglich, verabreicht in 2 gleichmäßig verteilten Dosen.

    Weiter bis 30 Tage nach Erreichen einer vollständigen Remission oder für insgesamt 90 Tage, je nachdem, was zuerst eintritt. Einige Ärzte empfehlen die Fortsetzung, bis eine vollständige Remission erreicht ist, oder für insgesamt 90 Tage (je nachdem, was zuerst eintritt).

    Erwägen Sie eine Dosisreduktion, wenn eine schwerwiegende oder unerträgliche Arzneimitteltoxizität vorliegt; Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen < 45 mg/m2 täglich wurden jedoch nicht nachgewiesen.

    Erwachsene

    Akute Promyelozytenleukämie oral

    45 mg/m2 täglich, verabreicht in 2 gleichmäßig verteilten Dosen.

    Fortsetzung bis 30 Tage nach Erreichen einer vollständigen Remission oder für insgesamt 90 Tage, je nachdem, was zuerst eintritt. Einige Ärzte empfehlen, die Behandlung fortzusetzen, bis eine vollständige Remission erreicht ist, oder für insgesamt 90 Tage (je nachdem, was zuerst eintritt).

    Verschreibungsgrenzen

    Pädiatrische Patienten

    Orale akute Promyelozytenleukämie

    Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen <45 mg/m2 täglich wurden nicht nachgewiesen.

    Maximale Dauer: 30 Tage nach vollständiger Remission, bis zu 90 Tage Therapie.

    Erwachsene

    Akute Promyelozytenleukämie Oral

    Maximale Dauer: 30 Tage nach vollständiger Remission, bis zu 90 Tage Therapie.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder andere Retinoide, Parabene oder andere Bestandteile der Formulierung.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnhinweise

    Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

    Kann dem Fötus schaden; Teratogenität und Embryotoxizität wurden bei Tieren nachgewiesen.

    Begrenzte Erfahrungen bei schwangeren Frauen, aber andere Retinoide sind mit einer erhöhten Anzahl spontaner Fehlgeburten und schweren und manchmal tödlichen fetalen Anomalien verbunden (z. B. Anomalien des ZNS, des Bewegungsapparates, des äußeren Ohrs, des Auges, der Thymusdrüse und der großen Gefäße). ; Gesichtsdysmorphie; Gaumenspalte; Parathormonmangel; niedrige IQ-Werte (d. h. <85), mit oder ohne offensichtliche ZNS-Anomalien).

    Hohes Risiko für schwer deformierte Säuglinge bei schwangeren Frauen; Anwendung während der Schwangerschaft nur in lebensbedrohlichen Situationen oder bei schweren Erkrankungen, bei denen sicherere Medikamente nicht eingesetzt werden können oder unwirksam sind. Derzeit gibt es keine antepartale Methode zur Bestimmung, ob ein Fötus betroffen ist.

    Schließen Sie eine Schwangerschaft mithilfe eines zuverlässigen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von ≥ 50 mIU/ml innerhalb einer Woche vor Beginn der Tretinoin-Therapie aus; Verzögern Sie die Einnahme von Tretinoin (wann immer möglich), bis der Schwangerschaftstest negativ ist. Wenn eine Verzögerung nicht möglich ist, wenden Sie zwei zuverlässige Verhütungsmittel an. Wiederholen Sie Schwangerschaftstests und Verhütungsberatung monatlich während der Therapie.

    Alle Frauen (einschließlich Frauen mit Unfruchtbarkeit oder Menopause in der Vorgeschichte) müssen während der Therapie und für einen Monat nach Absetzen gleichzeitig zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, es handelt sich um eine Hysterektomie durchgeführt wurde. Reine Gestagenpräparate (z. B. Minipillen) stellen möglicherweise eine unzureichende Verhütungsmethode während der Tretinoin-Therapie dar.

    Zytogenetische Bestätigung der Diagnose

    Die Therapie kann auf der Grundlage der morphologischen Diagnose von APL eingeleitet werden. Bestätigen Sie die Diagnose jedoch durch eine zytogenetische Untersuchung, um das Vorhandensein der 15;17-Translokation zu bestätigen; Falls nicht vorhanden, führen Sie molekulardiagnostische Tests für das PML/RAR-α-Fusionsprotein durch.

    Erwägen Sie eine alternative Therapie, wenn diese genetischen Marker fehlen. Wirksamkeit bei anderen Subtypen der akuten myeloischen Leukämie (AML) als APL nicht nachgewiesen.

    RA-APL-Syndrom

    Mögliches RA-APL-Syndrom (APL-Differenzierungssyndrom), gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme sowie Leber-, Nieren-, und Multiorganversagen, gelegentlich begleitet von beeinträchtigter Myokardkontraktilität und episodischer Hypotonie; kann mit oder ohne begleitende Leukozytose auftreten. Der Beginn tritt im Allgemeinen innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein, kann jedoch auch nach der ersten Dosis auftreten. (Siehe Retinsäure-APL-Syndrom [RA-APL] im Warnhinweis.)

    In schweren Fällen kann es zu einer fortschreitenden Hypoxämie kommen, die eine endotracheale Intubation und mechanische Beatmung erfordert; Es wurden Todesfälle als Folge fortschreitender Hypoxämie und Multiorganversagen gemeldet.

    Wenn Anzeichen oder Symptome des Syndroms (z. B. Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, abnormale auskultatorische Befunde in der Brust, radiologische Anomalien) auftreten, ist sofort eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie einzuleiten Behandlung (z. B. Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden für mindestens 3 Tage oder bis zum Abklingen der Symptome), unabhängig von der Leukozytenzahl; kann Morbidität und Mortalität verringern. Wenn das Syndrom erneut auftritt, beginnen Sie mit einer weiteren Behandlung mit Kortikosteroiden.

    Bei den meisten Patienten ist während der Behandlung des RA-APL-Syndroms kein Absetzen von Tretinoin erforderlich. Erwägen Sie jedoch in mittelschweren und schweren Fällen eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie.

    Leukozytose

    Möglicherweise sich schnell entwickelnde Leukozytose; kann mit einem erhöhten Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen verbunden sein.

    Die optimale Behandlung von Leukozytose ist nicht etabliert, es wird jedoch sofort mit einer hochdosierten Kortikosteroidbehandlung begonnen, wenn Leukozytose und Anzeichen oder Symptome des RA-APL-Syndroms zusammen auftreten.

    Eine geringere Inzidenz des RA-APL-Syndroms wird bei routinemäßiger Zugabe von Chemotherapeutika zu Tretinoin berichtet, wenn die Ausgangs-Leukozytenzahl > 5000/mm3 ist oder wenn eine anfängliche Leukopenie vorliegt und sich anschließend ein rascher Anstieg der Leukozytenzahl entwickelt.

    Erwägen Sie die Hinzufügung einer Chemotherapie in voller Dosis (einschließlich Anthrazyklin, sofern nicht kontraindiziert) zur Tretinoin-Therapie am 1. oder 2. Tag, wenn die Leukozytenzahl zu Beginn > 5000/mm3 beträgt.

    Beim Ausgangswert sofort mit der Chemotherapie beginnen Die Leukozytenzahl von <5000/mm3 steigt anschließend auf >6000/mm3 am 5. Tag, 10.000/mm3 am 10. Tag oder 15.000/mm3 am 28. Tag.

    Pseudotumor Cerebri

    Möglicher Pseudotumor cerebri (gutartige intrakranielle Hypertonie) , insbesondere bei pädiatrischen Patienten. Erhöhtes Risiko möglich bei gleichzeitiger Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie einen Pseudotumor cerebri oder eine intrakranielle Hypertonie verursachen. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

    Untersuchen Sie das Medikament auf Pseudotumor cerebri, wenn Anzeichen oder Symptome (z. B. Papillenödem, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen) auftreten. Falls vorhanden, angemessen behandeln (einschließlich neurologischer Beurteilung). Möglicherweise sind Opiatanalgetika, Kortikosteroide und eine Lumbalpunktion erforderlich.

    Lipide

    Mögliche reversible Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie.

    Klinische Bedeutung vorübergehender Lipiderhöhungen unbekannt, aber Venenthrombose und Myokardinfarkt wurden bei Patienten mit ansonsten geringem Risiko berichtet.

    Auswirkungen auf die Leber

    Möglicherweise erhöhte Leberfunktionswerte; Testanomalien verschwinden normalerweise während oder nach der Behandlung.

    Erwägen Sie ein vorübergehendes Absetzen, wenn die Serumtransaminasekonzentrationen > das Fünffache des ULN betragen.

    Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

    Labortests

    Überwachen Sie regelmäßig das hämatologische Profil, das Gerinnungsprofil, Leberfunktionstests sowie die Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen im Serum und beurteilen Sie den Herzstatus während der Tretinoin-Therapie klinisch.

    Thrombose

    Im ersten Behandlungsmonat wurde über venöse oder arterielle Thrombosen berichtet, die ein beliebiges Organsystem betreffen (z. B. zerebrovaskulärer Unfall, Myokardinfarkt, Niereninfarkt). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antifibrinolytika ist Vorsicht geboten. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

    Spezifische Populationen

    Schwangerschaft

    Kategorie D. (Siehe Fetale/Neugeborene Morbidität und Mortalität unter „Vorsichtsmaßnahmen“)

    Stillzeit

    Es ist nicht bekannt, ob Tretinoin in die Milch übergeht. Unterbrechen Sie das Stillen, da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.

    Pädiatrische Anwendung

    Bei pädiatrischen Patienten mit erhöhter Vorsicht anwenden; begrenzte klinische Daten zur Anwendung bei Kindern.

    Sicherheit und Wirksamkeit bei Säuglingen unter 1 Jahr nicht erwiesen.

    Erhöhtes Risiko für schwere Kopfschmerzen und Pseudotumor cerebri, was eine Behandlung mit Analgetika und eine Lumbalpunktion erfordert. (Siehe Pseudotumor Cerebri unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Eine Dosisreduktion kann angebracht sein, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, aber Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen <45 mg/m2 täglich wurden nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Personen über 60 Jahren ähnlich wie bei jüngeren Erwachsenen, eine erhöhte Empfindlichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

    Häufige unerwünschte Wirkungen

    Atemwege (Beschwerden der oberen Atemwege, Dyspnoe, Ateminsuffizienz), Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depression, Verwirrtheit, Trockenheit der Haut/Schleimhaut, Hautausschlag , Pruritus, vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Hautveränderungen, gastrointestinale Auswirkungen (Übelkeit und Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Mukositis, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung), Knochenschmerzen, Myalgie, periphere Ödeme, Brustbeschwerden, Ödeme, Arrhythmien, Hitzegefühl, Hypotonie, Bluthochdruck, Venenentzündung, Niereninsuffizienz, Ohrenschmerzen, Völlegefühl in den Ohren, Sehstörungen, Fieber, Unwohlsein, Frösteln.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Tretinoin (Systemic)

    Metabolisiert durch CYP-Isoenzyme.

    Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die CYP-Isoenzyme beeinflussen (z. B. CYP3A4, CYP2C8, CYP2E), kann den Metabolismus von Tretinoin verändern; Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das CYP-Enzymsystem beeinflussen, die Wirksamkeit oder Toxizität von Tretinoin verändert.

    Induktoren von CYP-Isoenzymen: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verminderte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen).

    Inhibitoren von CYP-Isoenzymen: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen).

    Spezifische Medikamente

    Medikament

    Wechselwirkung

    Kommentare

    Antifibrinolytische Mittel (z. B. Tranexamsäure, Aminocapronsäure, Aprotinin)

    Tödliche thrombotische Komplikationen wurden bei gleichzeitiger Anwendung gemeldet

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Cimetidin

    Möglicherweise erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Kortikosteroide

    Möglicherweise verringerte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Cyclosporin

    Mögliche erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Diltiazem

    Mögliche erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Erythromycin

    Mögliche erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Hydroxyharnstoff

    Die gleichzeitige Anwendung kann einen synergistischen Effekt hervorrufen, der zu einer massiven Zelllyse führt.

    Es wurde über Knochenmarksnekrose, manchmal tödlich, berichtet.

    Die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Ketoconazol

    Möglicherweise erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen; Die Verabreichung von Ketoconazol 1 Stunde vor der Tretinoin-Dosis am 29. Tag war mit einem Anstieg der mittleren Tretinoin-AUC um 72 % verbunden.

    Pentobarbital

    Möglicherweise verringerte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Phenobarbital

    Möglicherweise verringerte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Rifampin

    Möglicherweise verringerte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Tetracycline

    Erhöhtes Risiko für Pseudotumor cerebri oder intrakranielle Hypertonie

    Verapamil

    Möglicherweise erhöhte Plasma-Tretinoin-Konzentrationen

    Vitamin A

    Die gleichzeitige Anwendung kann die Symptome einer Hypervitaminose A verschlimmern

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

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