Tucatinib (Systemic)

Markennamen: Tukysa
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Tucatinib (Systemic)

Brustkrebs

Wird in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zur Behandlung von HER2-positivem, fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs bei Erwachsenen, einschließlich solchen mit Hirnmetastasen, verwendet, die zuvor mit ≥1 Anti-HER2-behandelt wurden. basierte Therapie bei metastasierten Erkrankungen (von der FDA als Orphan Drug für diesen Krebs eingestuft).

Darmkrebs

Wird in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von Erwachsenen mit RAS-Wildtyp, HER2-positivem inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs angewendet, der nach der Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist. basierte Chemotherapie.

Beschleunigte Zulassung basierend auf der Ansprechrate des Tumors und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens; Die weitere Zulassung hängt möglicherweise von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien ab.

Von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung von HER2-positivem Darmkrebs ausgewiesen.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Tucatinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Serum-ALT-, AST- und Bilirubin-Konzentrationen.
  • Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen Alter.
  • In Bestätigen Sie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs das Vorhandensein spezifischer RAS-Mutationen mit einem von der FDA zugelassenen Test.
  • Bestätigen Sie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs das Vorhandensein einer HER2-Überexpression oder Genamplifikation mit einer Laboruntersuchung des Tumorgewebes.

    • Patientenüberwachung

  • Serum-ALT-, AST- und Bilirubin-Konzentrationen alle 3 Wochen während der Therapie und nach klinischer Indikation.

    • Prämedikation und Prophylaxe

  • Der prophylaktische Einsatz von Antidiarrhoika ist grundsätzlich nicht erforderlich Wirksamkeitsstudie (HER2CLIMB-Studie).

    • Vorsichtsmaßnahmen bei der Abgabe und Verabreichung

  • Basierend auf dem Institute for Safe Medication Practices (ISMP) , Tucatinib ist ein Medikament mit hoher Alarmbereitschaft, bei dem bei falscher Anwendung ein erhöhtes Risiko besteht, dem Patienten erhebliche Schäden zuzufügen.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden zur gleichen Tageszeit verabreichen, unabhängig von den Mahlzeiten.

    Tabletten unversehrt schlucken; Nicht kauen, zerdrücken, knacken, brechen oder spalten.

    Wenn eine Dosis Tucatinib vergessen oder erbrochen wird, nehmen Sie die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt ein.

    Dosierung

    Erwachsene

    Brustkrebs oral

    300 mg zweimal täglich in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin. Fahren Sie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Informationen zur Dosierung sowie zur Art und Weise und Reihenfolge der Verabreichung anderer antineoplastischer Wirkstoffe, die in Kombination mit Tucatinib verwendet werden, finden Sie auf den Etiketten der jeweiligen Hersteller oder in veröffentlichten Protokollen.

    Kann Capecitabin und Tucatinib gleichzeitig verabreichen. In der HER2CLIMB-Studie wurde Capecitabin 1 g/m2 zweimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit an den Tagen 1–14 und Trastuzumab 8 mg/kg i.v. anfänglich verabreicht, gefolgt von entweder 6 mg/kg i.v. oder 600 mg als Sub-Q-Injektion wurde am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus verabreicht.

    Darmkrebs Oral

    300 mg zweimal täglich in Kombination mit Trastuzumab. Fahren Sie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Informationen zur Dosierung sowie zur Art und Weise und Reihenfolge der Verabreichung anderer antineoplastischer Wirkstoffe, die in Kombination mit Tucatinib verwendet werden, finden Sie auf den Etiketten der jeweiligen Hersteller oder in veröffentlichten Protokollen.

    Dosierungsänderung für Toxizität Oral

    Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels kann erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosierung wie in Tabelle 1 beschrieben.

    Tabelle 1. Dosisreduktion bei Tucatinib-Toxizität.1

    Dosisreduktionsniveau

    Empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen

    Zuerst

    250 ​​mg zweimal täglich

    Zweites

    200 mg zweimal täglich

    Drittes

    150 mg zweimal täglich

    Viertes

    Dauerhaft Setzen Sie Tucatinib ab

    Wenn eine Nebenwirkung auftritt, ändern Sie die Dosierung entsprechend (siehe Tabelle 2).

    Tabelle 2: Dosisanpassung bei Tucatinib-Toxizität1

    Nebenwirkung und Schweregrad

    Modifikation

    Durchfall (Grad 3 ohne Behandlung gegen Durchfall)

    Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren.

    Tucatinib bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 halten, dann mit der gleichen Dosis fortfahren.

    Durchfall (Grad 3 mit Anti-Durchfall-Behandlung). )

    Eine geeignete medikamentöse Therapie einleiten oder intensivieren.

    Tucatinib bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 halten, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren.

    Durchfall (Grad 4)

    Endgültig absetzen

    Hepatotoxizität (Grad 2 Bilirubin [>1,5 bis 3 × ULN])

    Tucatinib bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 halten, dann fortfahren bei gleicher Dosis.

    Hepatotoxizität (Grad 3 ALT oder AST [> 5 bis 20 × ULN] ODER Grad 3 Bilirubin [> 3 bis 10 × ULN])

    Tucatinib bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 halten, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren.

    Hepatotoxizität (Grad 4 ALT oder AST [> 20 × ULN] ODER Grad 4 Bilirubin [> 10 × ULN ])

    Dauerhaftes Absetzen

    Hepatotoxizität (ALT oder AST > 3 × ULN UND Bilirubin > 2 × ULN)

    Dauerhaftes Absetzen

    Andere Nebenwirkungen (Grad 3)

    Tucatinib bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren.

    Andere Nebenwirkungen (Grad 4)

    Endgültig absetzen

    Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit starken Inhibitoren des Cytochrom P-450 (CYP)-Isoenzyms 2C8. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Tucatinib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich. Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken CYP2C8-Inhibitors abgebrochen wird, setzen Sie die Tucatinib-Dosis (nach 3 Eliminationshalbwertszeiten des CYP2C8-Inhibitors) auf die Dosierung zurück, die vor Beginn der Anwendung des CYP2C8-Inhibitors verwendet wurde.

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Oral

    Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Reduzieren Sie die Dosierung auf 200 mg zweimal täglich.

    Leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B): Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Nierenfunktionsstörung

    Oral

    Leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Clcr 30–89 ml/Minute nach Cockcroft-Gault-Formel): Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Schwere Nierenfunktionsstörung Beeinträchtigung (Clcr <30 ml/Minute nach Cockcroft-Gault-Formel): Eine Kombinationstherapie mit Tucatinib, Capecitabin und Trastuzumab wird nicht empfohlen.

    Geriatrische Anwendung

    Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für Patienten ≥ 65 Jahre alt.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Keine.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Durchfall

    Es wurde über schweren Durchfall im Zusammenhang mit Dehydrierung, Hypotonie, akuter Nierenschädigung und Tod berichtet. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten von Durchfall betrug 12 Tage. Die durchschnittliche Zeit bis zum Abklingen des Durchfalls betrug 8 Tage.

    Verabreichen Sie eine Antidiarrhö-Therapie wie klinisch indiziert, wenn während der Therapie Durchfall auftritt. Führen Sie diagnostische Tests durch, um andere Ursachen für Durchfall auszuschließen. Wenn Durchfall auftritt, kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder dauerhafte Unterbrechung der Therapie erforderlich sein.

    Lebertoxizität

    Schwere Hepatotoxizität (d. h. Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Konzentrationen > das Fünffache des ULN, Erhöhungen der Serumbilirubinkonzentrationen > das Dreifache des ULN) wurden gemeldet.

    Überwachen Sie Leberfunktionstests (d. h. ALT-, AST- und Bilirubinkonzentrationen) vor Beginn der Therapie, danach alle 3 Wochen und wie klinisch angezeigt. Wenn Hepatotoxizität auftritt, kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder dauerhafte Unterbrechung der Therapie erforderlich sein.

    Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

    Aufgrund seines Wirkmechanismus und Tierbefunden kann Tucatinib fetale Schäden verursachen. Embryofetale Toxizität und Teratogenität wurden bei Tieren nachgewiesen.

    Vermeiden Sie eine Schwangerschaft während der Therapie. Führen Sie vor Beginn der Tucatinib-Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest durch. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial und Männer, die Partner solcher Frauen sind, darauf hin, während der Einnahme des Arzneimittels und ≥ 1 Woche nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

    Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

    Ergebnisse von Tierstudien legen nahe, dass Tucatinib die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann.

    Spezifische Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Kann den Fötus schädigen.

    Eine Schwangerschaft während der Therapie vermeiden. Führen Sie vor Beginn der Tucatinib-Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest durch.

    Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die Partner dieser Frauen sind, an, während der Einnahme des Arzneimittels und ≥ 1 Woche danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden Dosis des Arzneimittels. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, informieren Sie sie über die mögliche Gefahr für den Fötus.

    Stillzeit

    Es ist nicht bekannt, ob Tucatinib oder seine Metaboliten in die Milch übergehen, die Milchproduktion beeinträchtigen oder sich auf gestillte Säuglinge auswirken.

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    Frauen sollten während der Therapie und ≥7 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels nicht stillen.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Anwendung

    In der HER2CLIMB-Studie waren 26 % der mit Tucatinib behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt und 2,5 % waren ≥ 75 Jahre alt. Kein allgemeiner Unterschied in der Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Durchfall, Erbrechen, Übelkeit) wurden häufiger bei geriatrischen Patienten berichtet.

    In der MOUNTAINEER-Studie waren 12 Patienten ≥ 65 Jahre alt; Es gab jedoch zu wenige Patienten, um Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beurteilen zu können.

    Leberfunktionsstörung

    Leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung: Systemische Exposition nicht wesentlich verändert. Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Schwere Leberfunktionsstörung: Die systemische Exposition ist um das 1,6-Fache erhöht. Reduzieren Sie die Tucatinib-Dosis auf 200 mg zweimal täglich.

    Nierenfunktionsstörung

    Leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Pharmakokinetik nicht wesentlich beeinträchtigt. Keine Dosisanpassung erforderlich.

    Schwere Nierenfunktionsstörung: Pharmakokinetik nicht untersucht.

    Häufige Nebenwirkungen

    Nebenwirkungen (≥20 %) bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs: Durchfall, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Übelkeit, Hepatotoxizität, Erbrechen, Stomatitis, verminderter Appetit, Anämie, Hautausschlag .

    Nebenwirkungen (≥20 %) bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs: Durchfall, Müdigkeit, Hautausschlag, Übelkeit, Bauchschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen, Fieber.

    Tucatinib steigt an Scr durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin. Erhöhte Scr-Konzentrationen sind bei den meisten Patienten nach Absetzen der Therapie reversibel. Die Verwendung alternativer Marker für die Nierenfunktion kann erforderlich sein, wenn weiterhin erhöhte Scr-Konzentrationen bestehen.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Tucatinib (Systemic)

    Metabolisiert hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Maße durch CYP3A.

    In vitro reversibler Inhibitor der CYP-Isoenzyme 2C8 und 3A. Zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A, hemmt jedoch nicht die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 und 2D6 oder Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

    Substrat aus P-Glykoprotein (P-gp ) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), aber kein Substrat des organischen Anionentransporters (OAT) 1, OAT3, des organischen Kationentransporters (OCT) 1, OCT3, des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) 1B1, OATP1B3, der Multidrug- und Toxin-Extrusion (MATE) 1, MATE2K oder Gallensalz-Exportpumpe (BSEP).

    Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    Wirksame CYP2C8-Inhibitoren: Mögliche erhöhte systemische Exposition gegenüber Tucatinib und erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen Auswirkungen. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Tucatinib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C8-Inhibitors abgebrochen wird, ist die Tucatinib-Dosis (nach 3 Eliminationshalbwertszeiten des CYP2C8-Inhibitors) auf die Dosierung vor Beginn der CYP2C8-Inhibitor-Therapie zurückzuführen.

    Mäßige CYP2C8-Inhibitoren: Mögliche erhöhte systemische Exposition zu Tucatinib und erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Anwendung auf Anzeichen einer Tucatinib-Toxizität achten.

    Starke CYP3A- oder mäßige CYP2C8-Induktoren: Möglicherweise verringerte systemische Exposition gegenüber Tucatinib und verringerte Wirksamkeit von Tucatinib. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung.

    Arzneimittel, die durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisiert werden

    Substrate von CYP3A: Mögliche erhöhte systemische Exposition gegenüber dem CYP3A-Substrat und erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen des Substratarzneimittels. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Dosierung des CYP3A-Substrats entsprechend.

    Arzneimittel, die durch Transportsysteme beeinflusst werden

    P-gp-Substrate: Möglicherweise erhöhte systemische Exposition des P-gp-Substrats und erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen des Substratarzneimittels. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem P-gp-Substrat mit geringer therapeutischer Breite reduzieren Sie die Dosierung des P-gp-Substrats entsprechend.

    Spezifische Arzneimittel

    Arzneimittel

    Interaktion

    Kommentare

    Digoxin

    Erhöhte AUC und maximale Plasmakonzentration von Digoxin um das 1,5- bzw. 2,4-fache

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von Digoxin entsprechend an.

    Gemfibrozil

    Erhöhte AUC und Spitzenplasmakonzentrationen von Tucatinib um das 3- bzw. 1,6-fache

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Tucatinib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich

    Wenn Gemfibrozil abgesetzt wird, setzen Sie die Tucatinib-Dosis (nach 3 Eliminationshalbwertszeiten von Gemfibrozil) auf die vorherige Dosierung zurück

    Itraconazol

    Erhöhte sowohl die AUC als auch die maximalen Plasmakonzentrationen von Tucatinib um das 1,3-Fache.

    Metformin

    Reduzierte renale Clearance von Metformin ohne Einfluss auf die GFR

    Erhöhte AUC und maximale Plasmakonzentration von Metformin um das 1,4- bzw. 1,1-fache

    Midazolam

    Erhöhung der AUC und der maximalen Plasmakonzentration von Midazolam um das 5,7- bzw. 3-fache

    Omeprazol

    Keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib

    Rifampin

    Reduzierte AUC und maximale Plasmakonzentration von Tucatinib um 48 bzw. 37 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

    Tolbutamid

    Keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib

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