Valoctocogene Roxaparvovec

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie, sind während und/oder nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec aufgetreten. Zu den Symptomen gehörten eines oder mehrere der folgenden: Urtikaria, Juckreiz, HaUTAusschlag, Niesen, Husten, Atemnot, Rhinorrhoe, tränende Augen, Kribbeln im Hals, Übelkeit, Durchfall, Hypotonie, Tachykardie, Präsynkope, Fieber, Schüttelfrost und Schüttelfrost.

Überwachen Sie die Patienten während und für mindestens 3 Stunden nach Abschluss der Valoctocogen-Roxaparvovec-Infusion. Infundieren Sie das Produkt nicht schneller als 4 ml/Minute.

Im Falle einer Infusionsreaktion sollte die Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec-rvox verlangsamt oder gestoppt werden. Beginnen Sie mit einer niedrigeren Geschwindigkeit neu, nachdem die Infusionsreaktion abgeklungen ist. Unterbrechen Sie die Infusion wegen Anaphylaxie. Erwägen Sie die Behandlung mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum und anderen Maßnahmen zur Behandlung einer Infusionsreaktion.

Hepatotoxizität

Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber gerichteten AAV-Vektors könnte zu Leberenzymerhöhungen (Transaminitis), insbesondere ALT-Erhöhungen, führen. Es wird angenommen, dass Transaminitis aufgrund einer immunvermittelten Schädigung transduzierter Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit einer auf AAV-Vektoren basierenden Gentherapie verringern kann.

Bei der Mehrheit der mit dem Valoktokogen Roxaparvovec-rvox behandelten Patienten kam es zu ALT-Erhöhungen. Die meisten ALT-Erhöhungen traten innerhalb des ersten Jahres nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec-Rvox auf, insbesondere innerhalb der ersten 26 Wochen, waren von geringem Ausmaß und verschwanden. Die mediane Zeit (Bereich) bis zur ersten ALT-Erhöhung (definiert als ALT ≥ 1,5 × Grundlinie oder über ULN) betrug 7 Wochen (0,4, 159 Wochen) und die mediane Dauer (Bereich) betrug 4 Wochen (0,1, 135 Wochen). Einige ALT-Erhöhungen gingen mit einem Rückgang der Faktor-VIII-Aktivität einher.

Die Mehrheit der 112 Patienten in der klinischen Studie mit dem Valoktokogen Roxaparvovec-rvox benötigte Kortikosteroide zur ALT-Erhöhung. Die mittlere Dauer (Bereich) der Kortikosteroidanwendung betrug 35 Wochen (3.120 Wochen). Die mittlere Dauer (Bereich) der Einnahme alternativer immunsuppressiver Medikamente betrug 26 Wochen (6. 118 Wochen). Bei 20 (18 %) Patienten betrug die Dauer der Immunsuppression > 1 Jahr.

Überwachen Sie ALT und leiten Sie bei Bedarf eine Kortikosteroidbehandlung als Reaktion auf ALT-Erhöhungen ein. Überwachen Sie die ALT- und Faktor-VIII-Aktivitätswerte wöchentlich und, wenn klinisch angezeigt, während der Kortikosteroidtherapie. Überwachen und behandeln Sie Nebenwirkungen als Folge einer Kortikosteroidtherapie.

Da einige ALT-Erhöhungen in klinischen Studien auf Alkoholkonsum zurückgeführt wurden, sollten Patienten nach der Valoctocogen-Roxaparvovec-Infusion mindestens ein Jahr lang auf Alkoholkonsum verzichten und den Alkoholkonsum einschränken danach verwenden. Begleitmedikamente können Hepatotoxizität verursachen oder die Faktor-VIII-Aktivität verringern oder den Kortikosteroidspiegel im Plasma verändern, was sich auf die Erhöhung der Leberenzyme und/oder die Faktor-VIII-Aktivität auswirken kann. Überwachen Sie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, einschließlich Kräuterprodukten und Nahrungsergänzungsmitteln, genau und ziehen Sie bei möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten alternative Medikamente in Betracht.

Thromboembolische Ereignisse

Erhöhte Faktor-VIII-Aktivitätswerte über dem ULN, gemessen durch chromogene Substrattests (CSA) oder einstufige Gerinnungstests (OSA) oder beide Tests, sind nach dem Valoktokogen Roxaparvovec aufgetreten. RVOX-Administration. Bei achtunddreißig (28 %) Patienten kam es zu einem Anstieg des Faktor VIII über den ULN, wobei die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten 14 Wochen und die mittlere Gesamtdauer über dem ULN 12 Wochen betrug.

Eine Erhöhung der Faktor VIII-Aktivität kann möglich sein erhöhen das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse. Es liegen keine Daten zu Patienten mit venösen oder arteriellen Thromboembolien in der Vorgeschichte oder bekannter Thrombophilie in der Vorgeschichte vor, da diese Patienten von klinischen Studien mit Valoctocogen Roxaparvovec-rvox ausgeschlossen wurden.

Bewerten Sie die Patienten hinsichtlich des Thromboserisikos, einschließlich des allgemeinen kardiovaskulären Risikos Faktoren vor und nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec. Informieren Sie die Patienten über ihr individuelles Thromboserisiko in Bezug auf ihre Faktor-VIII-Aktivitätswerte über dem ULN und erwägen Sie eine prophylaktische Antikoagulation. Weisen Sie Patienten an, bei Anzeichen oder Symptomen, die auf ein thrombotisches Ereignis hinweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Überwachung von Labortests

Die durch das Valoktokogen Roxaparvovec-rvox im menschlichen Plasma erzeugte Faktor-VIII-Aktivität ist höher, wenn sie mit OSA im Vergleich zu CSA gemessen wird. In klinischen Studien gab es eine hohe Korrelation zwischen den OSA- und CSA-Faktor-VIII-Aktivitätsniveaus über den gesamten Bereich der Ergebnisse jedes Tests. Zur routinemäßigen klinischen Überwachung der Faktor-VIII-Aktivitätsniveaus können beide Tests verwendet werden. Der Umrechnungsfaktor zwischen den Tests kann auf der Grundlage klinischer Studienergebnisse (Zentrallabor) wie folgt angenähert werden: OSA = 1,5 × CSA. Beispielsweise errechnet sich bei Verwendung von CSA ein Faktor-VIII-Aktivitätsniveau von 50 IU/dL unter Verwendung von OSA zu einem Niveau von 75 IU/dL. Das OSA-zu-CSA-Verhältnis hängt von den vom Labor verwendeten Faktor-VIII-Testreagenzien ab und kann zwischen 1,3 und 2,0 liegen. Daher sollte derselbe Typ von OSA- oder CSA-Reagenzien verwendet werden, um die Faktor-VIII-Spiegel über einen längeren Zeitraum zu überwachen.

Bei der Umstellung von hämostatischen Produkten vor der Behandlung mit Valoctocogen Roxaparvovec sollten Ärzte die entsprechenden Verschreibungsinformationen beachten, um die Möglichkeit einer Beeinträchtigung des Faktor-VIII-Aktivitätstests während der Übergangsphase zu vermeiden.

Patienten durch geeignete Maßnahmen überwachen Klinische Beobachtungen und Labortests zur Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitoren nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec. Führen Sie einen Test zum Nachweis von Faktor-VIII-Inhibitoren durch, wenn die Blutung nicht unter Kontrolle ist oder die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma abnimmt.

Malignität

Die Integration der auf die Leber gerichteten AAV-Vektor-DNA in das Genom kann theoretisch das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bergen.

Valoctocogene roxaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5 Vektor, dessen DNA größtenteils in episomaler Form vorliegt. Nach der Auswertung von Leberproben von 5 Patienten und von Gewebeproben der Ohrspeicheldrüse von 1 Patienten in klinischen Studien sowie von Leberproben von 12 nichtmenschlichen Primaten wurden geringe Vektorintegrationsgrade festgestellt. Das Valoktokogen Roxaparvovec kann auch in die DNA anderer menschlicher Körperzellen eindringen. In klinischen Studien wurden keine bösartigen Erkrankungen beobachtet, die wahrscheinlich mit dem Valoktokogen Roxaparvovec-rvox in Zusammenhang stehen.

Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren für hepatozelluläres Karzinom (z. B. Hepatitis B oder C, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, chronischer Alkoholkonsum). Konsum, nichtalkoholische Steatohepatitis, fortgeschrittenes Alter) mit regelmäßiger Leberultraschalluntersuchung (z. B. jährlich) und Alpha-Fetoprotein-Test für 5 Jahre nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec.

Im Falle eines bösartigen Tumors wenden Sie sich an BioMarin Pharmaceutical Inc. unter 1-866-906-6100, um Anweisungen zum Sammeln von Patientenproben für Tests zu erhalten.

Spezifische Patientengruppen

Valoctocogene roxaparvovec ist nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Valoctocogen Roxaparvovec-rvox bei schwangeren Frauen vor, die auf ein arzneimittelbedingtes Risiko unerwünschter Entwicklungsergebnisse hinweisen. Mit dem Valoktokogen Roxaparvovec-rvox wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob das Valoktokogen Roxaparvovec bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung besteht das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler bei 2 bis 4 % der Allgemeinbevölkerung und Fehlgeburten treten bei 15 bis 20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften auf.

Valoctocogene roxaparvovec ist nicht vorgesehen zur Anwendung bei Frauen. Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Valoctocogene roxaparvovec-rvox in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.

Valoctocogene roxaparvovec ist nicht zur Verabreichung bestimmt bei Frauen.

In klinischen Studien war nach Verabreichung des Valoctocogens Roxaparvovec-rvox transgene DNA im Sperma nachweisbar. In nichtklinischen Studien an gesunden Mäusen wurde die Vektor-DNA mindestens 182 Tage nach der Verabreichung des Valoktokogens Roxaparvovec-rvox in einer Dosis von 2,1 × 1014 vg/kg in den Hoden nachgewiesen. In einer Paarungsstudie an immungeschwächten Mäusen wurde Valoctocogen Roxaparvovec-rvox nicht im Lebergewebe von Nachkommen naiver Weibchen nachgewiesen, die mit dosierten Männchen gepaart wurden.

Sechs Monate lang nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec, Männern im fortpflanzungsfähigen Alter und ihre Partnerinnen müssen eine Schwangerschaft durch eine wirkSAMe Form der Empfängnisverhütung verhindern oder hinauszögern, und Männer dürfen kein Sperma spenden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valoctocogen Roxaparvovec bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Ein einzelner Patient im Alter von ≥ 65 Jahren wurde in klinischen Studien mit Valoctocogen Roxaparvovec-rvox behandelt. Klinische Studien umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob Wirksamkeit oder Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich sind.

In klinischen Studien waren 3 HIV-infizierte Patienten wurden mit Valoctocogen Roxaparvovec-rvox behandelt. Klinische Studien umfassten nicht genügend Patienten mit HIV, um festzustellen, ob sich Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Patienten ohne HIV-Infektion unterscheiden.

Ein einzelner HIV-infizierter Patient, der mit dem Valoctocogen Roxaparvovec-rvox behandelt wurde, entwickelte eine hepatozelluläre Schädigung, die anschließend verschwand und wurde auf die gleichzeitige Anwendung mit dem antiretroviralen Medikament Efavirenz zurückgeführt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valoctocogen Roxaparvovec bei Patienten mit vorherigen oder aktiven Faktor-VIII-Inhibitoren wurde nicht nachgewiesen. Patienten mit aktiven Faktor-VIII-Inhibitoren sollten Valoctocogen-Roxaparvovec nicht einnehmen.

Nach der Verabreichung von Valoctocogen-Roxaparvovec sollten die Patienten durch geeignete klinische Beobachtungen und Labortests auf die Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitoren überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valoctocogen Roxaparvovec bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht nachgewiesen. Klinische Studien schlossen Patienten mit bekannter Leberzirrhose, signifikanter Fibrose (Stadium 3 oder 4 auf der Batts-Ludwig-Skala oder gleichwertig), aktueller Hepatitis B oder C oder einer Lebermalignität in der Vorgeschichte aus. Für Patienten mit Leberfunktionsstörung können keine Dosisanpassungen empfohlen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valoctocogen Roxaparvovec bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht nachgewiesen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können keine Dosisanpassungen empfohlen werden.