Valproate/Divalproex

Markennamen: Depakote
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe , Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Valproate/Divalproex

Valproinsäure (ionisierte Form: Valproat) ist die aktive Einheit für Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium.

Anfälle bei Abwesenheit (Petit Mal)

Allein oder zusammen mit anderen Antikonvulsiva (z. B. Ethosuximid) als Erstlinientherapie bei der prophylaktischen Behandlung einfacher und komplexer Anfälle bei Abwesenheit (Petit mal).

In Verbindung mit anderen Antikonvulsiva bei der Behandlung mehrerer Anfallsarten, einschließlich Absence-Anfällen.

Komplexe partielle Anfälle

Allein oder zusammen mit anderen Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin) als Erstlinientherapie bei der prophylaktischen Behandlung komplexer partieller Anfälle, die entweder allein oder in Verbindung mit anderen Anfallstypen auftreten .

Generalisierte Anfälle

Erstlinientherapie für generalisierte Anfälle, einschließlich primär generalisierter tonisch-klonischer† [Off-Label], primär generalisierter tonisch-klonischer Abwesenheit† [Off-Label], myoklonischer† [Off -label] oder atonische Anfälle† [off-label], insbesondere wenn mehr als eine Art generalisierter Anfälle vorliegen.

Einfache fokale Anfälle

Erstlinientherapie zur Behandlung einfacher fokaler Anfälle† [Off-Label].

Status Epilepticus

Wurde rektal† oder über einen intragastrischen Tropf† verabreicht, mit einigem Erfolg bei der Behandlung des Status epilepticus†, der gegenüber IV-Diazepam refraktär war.

Eine parenterale Formulierung von Valproinsäure wurde untersucht und hat sich bei intravenöser Verabreichung† bei der Behandlung des Status epilepticus als wirksam erwiesen.

Anfälle im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom

Wurde zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom† verwendet. Obwohl die Evidenz aus kontrollierten Studien begrenzt ist, wird es als Erstlinientherapie für diese Erkrankung angesehen.

Bipolare Störung

Allein oder als Bestandteil einer Kombinationstherapie (z. B. mit Lithium, Antipsychotika [z. B. Olanzapin], Antidepressiva, Carbamazepin) zur Behandlung akuter manischer oder gemischter Episoden im Zusammenhang mit bipolarer Störung Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale.

Die American Psychiatric Association (APA) empfiehlt derzeit eine Kombinationstherapie mit Valproinsäure plus einem Antipsychotikum oder mit Lithium plus einem Antipsychotikum als medikamentöse Erstlinientherapie zur Akutbehandlung schwerer manischer oder gemischter Episoden sowie eine Monotherapie mit einem dieser Medikamente bei weniger schweren Episoden.

Valproinsäure oder Lithium werden auch für die anfängliche akute Behandlung von schnellem Radfahren empfohlen.

Einige Ärzte empfehlen die Anwendung von Valproinsäure Patienten mit bipolarer Störung oder schizoaffektiver Störung vom bipolaren Typ, die auf eine Behandlung mit Lithiumsalzen oder einer anderen Therapie (z. B. Carbamazepin) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen, insbesondere wenn der Patient verbleibende manische Symptome aufweist oder schnelle Herzinfarkte vorliegen -Radfahren, dysphorische Manie oder Hypomanie, damit verbundene neurologische Anomalien oder organische Hirnstörung.

Migräne

Prophylaxe von Migränekopfschmerzen.

Da Valproinsäure eine Gefahr für den Fötus darstellt (siehe „Fötales Risiko“ im Warnhinweis und auch „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“), darf sie bei schwangeren Frauen nicht zur Migräneprophylaxe angewendet werden. Bei solchen Patienten überwiegen die Risiken des Arzneimittels jeden möglichen Nutzen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter nur anwenden, wenn das Arzneimittel unbedingt erforderlich ist.

Das US Headache Consortium gibt an, dass Valproinsäure eine mittlere bis hohe Wirksamkeit zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen hat.

Wurde auch IV† zur akuten Behandlung† (d. h. abortive Therapie) von Migränekopfschmerzen verwendet; Die Rolle des Arzneimittels im Vergleich zu anderen Akuttherapien bedarf jedoch weiterer Aufklärung.

Schizophrenie

Als Ergänzung zu Antipsychotika bei der symptomatischen Behandlung von Schizophrenie† bei Patienten, die auf eine adäquate Behandlung mit einem Antipsychotikum allein nicht ausreichend ansprechen.

APA und einige Ärzte geben an, dass Antikonvulsiva wie Valproinsäure und Divalproex-Natrium nützliche Hilfsmittel bei schizophrenen Patienten mit ausgeprägter Stimmungslabilität oder bei Patienten mit aufgeregtem, aggressivem, feindseligem oder gewalttätigem Verhalten sein können.

APA gibt an, dass sich eine Monotherapie mit Valproinsäure oder Divalproex-Natrium mit Ausnahme von Patienten mit Schizophrenie, deren Krankheit starke affektive Komponenten aufweist, bei der Langzeitbehandlung von Schizophrenie nicht als wesentlich wirksam erwiesen hat.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Valproate/Divalproex

Allgemein

Setzen Sie Antikonvulsiva, einschließlich Valproinsäure, bei Patienten mit Anfallsleiden nicht abrupt ab. Ziehen Sie sich schrittweise zurück, um das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit zu minimieren.

Überwachen Sie die Patienten genau auf deutliche Verhaltensänderungen, die auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder -verhalten oder Depressionen hinweisen könnten. (Siehe „Suizidalitätsrisiko“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Verteilen Sie einen Medikamentenleitfaden, der die Risiken und Vorteile der Therapie erläutert, an Patienten, die orale Formulierungen des Arzneimittels erhalten.

Verabreichung

Valproat verabreichen Natrium oral oder durch intravenöse Infusion; Valproinsäure und Divalproex-Natrium oral verabreichen.

Valproinsäure wurde auch rektal† durch Einlauf oder in Zäpfchen auf Wachsbasis verabreicht, eine rektale Dosierungsform ist in den USA jedoch nicht im Handel erhältlich.

Orale Verabreichung

Valproinsäure, Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium werden oral verabreicht.

Wenn eine Reizung des Gastrointestinaltrakts auftritt, kann die Einnahme zusammen mit der Nahrung erfolgen oder die Dosierung kann von einer anfänglich niedrigen Dosierung schrittweise erhöht werden.

Patienten, die die gastrointestinalen Wirkungen von Valproinsäure oder Valproat-Natrium nicht vertragen, können Divalproex-Natrium tolerieren.

Wenn eine Dosis vergessen wird, nehmen Sie sie so schnell wie möglich ein, es sei denn, es ist schon fast Zeit dafür nächste Dosis. Verdoppeln Sie nicht die Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Divalproex-Natrium-Retardtabletten sind nicht bioäquivalent zu den Retardtabletten.

Obwohl das Ausmaß der gastrointestinalen Absorption von Valproinsäure aus Kapseln, die beschichtete Partikel enthalten, oder Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Divalproex-Natrium gleichwertig ist, können die erreichten maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen variieren (z. B. sind die maximalen Valproinsäurekonzentrationen im Allgemeinen höher, wenn die verzögerte Freisetzung erfolgt). Freisetzungstabletten); Eine verstärkte Überwachung der Valproinsäurekonzentration im Plasma wird empfohlen, wenn eine Dosierungsform durch eine andere ersetzt wird.

Formulierungsspezifische Verabreichungsanweisungen

Verabreichen Sie Divalproex-Natrium-Retardtabletten (z. B. Depakote ER) einmal täglich; Bei anderen oralen Formulierungen in mehreren Dosen verabreichen, wenn die tägliche Gesamtdosis >250 mg beträgt.

Valproinsäure-Kapseln: Schlucken Sie die Kapseln unzerkaut, um Mund- und Rachenreizungen vorzubeugen.

Valproat-Natrium-Lösung zum Einnehmen: Nicht in kohlensäurehaltigen Getränken verabreichen.

Divalproex-Natrium-Tabletten mit verzögerter Freisetzung (z. B. Depakote) oder verzögerter Freisetzung (z. B. Depakote ER): Tabletten schlucken intakt; Nicht kauen oder zerdrücken.

Kapseln, die beschichtete Partikel von Divalproex-Natrium enthalten (z. B. Depakote-Streukapseln): Schlucken Sie die Kapseln intakt oder streuen Sie den gesamten Inhalt der Kapsel(n) auf eine kleine Menge (ca. 5 ml) weicher Nahrung (z. B. Apfelmus). , Pudding) und sofort schlucken (nicht kauen). Bewahren Sie die Mischung nicht für eine zukünftige Verwendung auf.

IV-Verabreichung

Informationen zur Lösungs- und Arzneimittelkompatibilität finden Sie unter „Kompatibilität“ unter „Stabilität“.

Die Injektion von Valproat-Natrium ist für vorgesehen Nur zur intravenösen Anwendung.

Verdünnung

Für die intravenöse Anwendung verdünnen Sie die entsprechende Dosis der Valproat-Natrium-Injektion mit mindestens 50 ml einer kompatiblen intravenösen Lösung (z. B. 5 % Dextrose-Injektion, 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, Laktat-Ringer-Lösung). Injektion). (Siehe Lösungskompatibilität unter Stabilität.)

Verabreichungsgeschwindigkeit

Verdünnte IV-Lösungen über 60 Minuten infundieren; Der Hersteller empfiehlt, dass die Rate 20 mg/Minute nicht überschreitet.

Eine schnelle IV-Infusion wurde mit einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Raten >20 mg/Minute oder Infusionszeiträumen <60 Minuten sind begrenzt.

In einer Studie zur Sicherheit anfänglicher 5- bis 10-minütiger intravenöser Infusionen von Valproat-Natrium (1,5–3 mg/kg pro Minute Valproinsäure) tolerierten die Patienten solche schnellen Infusionen im Allgemeinen; Allerdings war die Studie nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen.

Der Einsatz von Schnellinfusionen als parenteraler Ersatz für orale Valproinsäure wurde nicht NAChgewiesen.

Dosierung

Die Dosierung von Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium wird in Zahlen ausgedrückt von Valproinsäure.

Dosis muss sorgfältig und langsam entsprechend den individuellen Bedürfnissen und der Reaktion angepasst werden.

Es wurde ein antikonvulsiver therapeutischer Bereich von 50–100 µg/ml empfohlen; Gelegentlich kann eine Anfallskontrolle bei niedrigeren oder höheren Konzentrationen erfolgen, aber >150 µg/ml sind in der Regel toxisch.

Bei akuten manischen oder gemischten Episoden bei bipolarer Störung wird die Dosierung üblicherweise entsprechend dem klinischen Ansprechen mit Talplasmakonzentrationen von 50– durchgeführt. 125 µg/ml.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (insbesondere erhöhte Leberenzymkonzentrationen und Thrombozytopenie) kann dosisabhängig sein; Wägen Sie den Nutzen einer verbesserten therapeutischen Wirkung, die mit höheren Dosierungen einhergehen kann, sorgfältig gegen das Risiko unerwünschter Wirkungen ab. (Siehe „Thrombozytopenie“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Wenn Sie bei Patienten, die herkömmliche Valproinsäure erhalten, auf Divalproex-Natrium-Retardtabletten umsteigen, verwenden Sie die gleiche Tagesdosis und den gleichen Zeitplan. Nach der Stabilisierung mit der Formulierung mit verzögerter Freisetzung kann die Tagesdosis aufgeteilt und bei ausgewählten Patienten zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten

Anfallsleiden Komplexe partielle Anfälle (Monotherapie und Zusatztherapie) Oral ( konventionelle, verzögerte und verlängerte Wirkstofffreisetzung)

Die Dosierungen gelten für herkömmliche (Kapseln und Lösung), verzögert freisetzende (Tabletten) und verlängert freisetzende (Tabletten) Dosierungsformen von Valproinsäure (aktive Komponente), Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium.

Kinder ≥ 10 Jahre: Anfänglich 10–15 mg/kg täglich.

Erhöhen Sie die Dosierung je nach Ansprechen und Verträglichkeit in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg/kg täglich, bis zur empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich.

Bei zusätzlicher Anwendung kann die gleichzeitige antikonvulsive Therapie fortgesetzt und die Dosierung je nach Ansprechen und Verträglichkeit angepasst werden. (Siehe Wechselwirkungen.)

Alternativ kann versucht werden, die Dosierung des aktuellen Antikonvulsivums alle 2 Wochen um 25 % zu verringern, entweder gleichzeitig mit dem Beginn der Valproinsäure-Therapie beginnen oder um 1–2 Wochen verzögert werden, wenn dies der Fall ist Bedenken, dass es bei einer Reduzierung wahrscheinlich zu Anfällen kommt.

Geschwindigkeit und Dauer des Absetzens des aktuellen Antikonvulsivums können sehr unterschiedlich sein; Überwachen Sie die Patienten während dieser Zeit genau auf eine erhöhte Anfallshäufigkeit.

Wenn Sie einen Patienten von einem aktuellen Antikonvulsivum auf eine Valproinsäure-Therapie zur Behandlung komplexer partieller Anfälle umstellen, beginnen Sie mit der Valproinsäure-Therapie in den üblichen Anfangsdosierungen.

IV

Bei Patienten, bei denen eine orale Therapie vorübergehend nicht möglich ist, kann eine intravenöse Therapie eingesetzt werden, aber sobald klinisch möglich auf die orale Verabreichung umgestellt werden.

Die intravenöse Verabreichung kann als Monotherapie oder als Zusatztherapie bei der Behandlung von Anfallsleiden eingesetzt werden.

Die üblichen Gesamttagesdosen sind für die intravenöse oder orale Verabreichung gleichwertig, und die Dosen und die Häufigkeit der Verabreichung bei der oralen Therapie bei Anfallsleiden dürften bei der intravenösen Therapie dieselben sein, allerdings mit Überwachung der Plasmakonzentration und Dosierung Eine Anpassung kann erforderlich sein.

Verabreichen Sie Tagesdosen >250 mg in aufgeteilten Dosen.

Ein Einsatz einer IV-Therapie für >14 Tage ist nicht nachgewiesen.

Die Verwendung von i.v. Valproat-Natrium als anfängliche Monotherapie wurde nicht systematisch untersucht; Bei der parenteralen Therapie können jedoch die üblichen Dosierungen und Titrationen der oralen Therapie angewendet werden.

Überwachen Sie Patienten, die Dosierungen in der Nähe der üblichen empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich erhalten, genau, insbesondere wenn nicht gleichzeitig enzyminduzierende Medikamente eingenommen werden.

Einfache oder komplexe Abwesenheitsanfälle Oral (konventionell, verzögert). - und Präparate mit verlängerter Wirkstofffreisetzung)

Die Dosierungen gelten für herkömmliche (Kapseln und Lösung), verzögerte Wirkstofffreisetzung (Tabletten) und verlängerte Wirkstofffreisetzungsformen (Tabletten) von Valproinsäure (aktive Komponente), Valproat-Natrium und Divalproex Natrium.

Anfänglich 15 mg/kg täglich.

Erhöhen Sie die Dosierung je nach Ansprechen und Verträglichkeit in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg/kg täglich, bis zur empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich.

IV

Bei Patienten, bei denen eine orale Therapie vorübergehend nicht möglich ist, kann eine intravenöse Therapie eingesetzt werden, aber so schnell wie klinisch möglich auf die orale Verabreichung umgestellt werden.

Die üblichen Gesamttagesdosen sind für die intravenöse oder orale Verabreichung gleichwertig, und die Dosen und die Häufigkeit der Verabreichung bei der oralen Therapie bei Anfallsleiden dürften bei der intravenösen Therapie dieselben sein, allerdings mit Überwachung der Plasmakonzentration und Dosierung Eine Anpassung kann erforderlich sein.

Verabreichen Sie Tagesdosen >250 mg in mehreren Dosen.

Der Einsatz einer IV-Therapie über mehr als 14 Tage wurde bislang nicht untersucht.

Die Verwendung von i.v. Valproat-Natrium als anfängliche Monotherapie wurde nicht systematisch untersucht; Bei der parenteralen Therapie können jedoch die üblichen Dosierungen und Titrationen der oralen Therapie angewendet werden.

Überwachen Sie Patienten, die Dosierungen nahe der üblichen empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich erhalten, genau, insbesondere wenn nicht gleichzeitig enzyminduzierende Arzneimittel angewendet werden.

Anfälle im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom† Oral

Anfangsdosen von 10–15 mg/kg täglich (in 2–3 aufgeteilten Dosen) mit Zieltagesdosen von 25–60 mg/kg täglich wurden verwendet, basierend auf klinisches Ansprechen, Verträglichkeit und Blutkonzentrationen.

Erwachsene

Anfallsleiden Komplexe partielle Anfälle Oral (konventionelle, verzögert freisetzende und verzögert freisetzende Präparate)

Die Dosierungen gelten für herkömmliche (Kapseln und Lösungen) und verzögert freisetzende (Kapseln und Tabletten). ) und Dosierungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Tabletten) von Valproinsäure (aktive Einheit), Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium.

Anfänglich 10–15 mg/kg täglich.

Erhöhen Sie die Dosierung in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg/kg täglich, bis die Anfälle unter Kontrolle sind oder Nebenwirkungen eine weitere Dosiserhöhung verhindern, normalerweise bis zu 60 mg/kg täglich, je nach Ansprechen und Verträglichkeit.

Bei zusätzlicher Anwendung kann die gleichzeitige antikonvulsive Therapie fortgesetzt und die Dosierung je nach Ansprechen und Verträglichkeit angepasst werden. (Siehe Wechselwirkungen.)

Alternativ kann versucht werden, die Dosierung des aktuellen Antikonvulsivums alle 2 Wochen um 25 % zu verringern, entweder gleichzeitig mit dem Beginn der Valproinsäure-Therapie beginnen oder um 1–2 Wochen verzögert werden, wenn dies der Fall ist Bedenken, dass es bei einer Reduzierung wahrscheinlich zu Anfällen kommt.

Geschwindigkeit und Dauer des Absetzens des aktuellen Antikonvulsivums können sehr unterschiedlich sein; Überwachen Sie die Patienten während dieser Zeit genau auf eine erhöhte Anfallshäufigkeit.

IV

Bei Patienten, bei denen eine orale Therapie vorübergehend nicht durchführbar ist, kann eine intravenöse Therapie eingesetzt werden, aber so schnell wie klinisch möglich auf die orale Verabreichung umgestellt werden.

Die IV-Verabreichung kann als Monotherapie oder als Zusatztherapie bei der Behandlung von Anfallsleiden eingesetzt werden.

Die üblichen täglichen Gesamtdosen entsprechen der intravenösen oder oralen Verabreichung sowie den Dosen und der Häufigkeit Es ist zu erwarten, dass die bei der oralen Therapie bei Anfallsleiden verwendeten Verabreichungsarten mit denen bei der intravenösen Therapie identisch sind, obwohl eine Überwachung der Plasmakonzentration und eine Dosisanpassung erforderlich sein können.

Verabreichen Sie Tagesdosen >250 mg in aufgeteilten Dosen.

Ein Einsatz einer IV-Therapie für >14 Tage ist nicht nachgewiesen.

Die Verwendung von i.v. Valproat-Natrium als anfängliche Monotherapie wurde nicht systematisch untersucht; Allerdings können die bei der oralen Therapie üblichen Dosierungen und Titrationen bei der parenteralen Therapie angewendet werden.

Überwachen Sie Patienten, die Dosierungen nahe der üblichen empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich erhalten, genau, insbesondere wenn dies bei enzyminduzierenden Arzneimitteln nicht der Fall ist bei gleichzeitiger Anwendung.

Einfache oder komplexe Abwesenheitsanfälle Oral (konventionelle, verzögert wirkende und verzögert freisetzende Präparate)

Die Dosierungen gelten für herkömmliche (Kapseln und Lösungen), verzögert freisetzende (Tabletten) und verlängert freisetzende ( Tabletten) Dosierungsformen von Valproinsäure (aktive Komponente), Valproat-Natrium und Divalproex-Natrium.

Anfänglich 15 mg/kg täglich.

Erhöhen Sie die Dosierung je nach Ansprechen und Verträglichkeit in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg/kg täglich, bis zur empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich.

IV

Bei Patienten, bei denen eine orale Therapie vorübergehend nicht durchführbar ist, kann eine intravenöse Therapie eingesetzt werden, aber so schnell wie klinisch möglich auf die orale Verabreichung umgestellt werden.

Die üblichen Gesamttagesdosen sind für die intravenöse oder orale Verabreichung gleichwertig, und die Dosen und die Häufigkeit der Verabreichung bei der oralen Therapie bei Anfallsleiden dürften bei der intravenösen Therapie dieselben sein, allerdings mit Überwachung der Plasmakonzentration und Dosierung Eine Anpassung kann erforderlich sein.

Verabreichen Sie Tagesdosen >250 mg in aufgeteilten Dosen.

Ein Einsatz einer IV-Therapie für >14 Tage ist nicht nachgewiesen.

Die Verwendung von i.v. Valproat-Natrium als anfängliche Monotherapie wurde nicht systematisch untersucht; Allerdings können die bei der oralen Therapie üblichen Dosierungen und Titrationen bei der parenteralen Therapie angewendet werden.

Überwachen Sie Patienten, die Dosierungen nahe der üblichen empfohlenen Höchstdosis von 60 mg/kg täglich erhalten, genau, insbesondere wenn dies bei enzyminduzierenden Medikamenten nicht der Fall ist gleichzeitig angewendet.

Anfälle im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom† Oral

Anfangsdosen von 10–15 mg/kg täglich (in 2–3 Einzeldosen) mit Zieltagesdosen von 25–60 mg/kg täglich wurden verwendet , basierend auf klinischem Ansprechen, Verträglichkeit und Blutkonzentrationen.

Umstellung von Anfallsleiden von Divalproex-Natrium-Tabletten mit verzögerter Freisetzung (z. B. Depakote) auf Tabletten mit verzögerter Freisetzung (z. B. Depakote ER) zum Einnehmen

Bei der Umstellung eines Patienten, dessen Anfallsleiden mit Divalproex-Natrium-Tabletten mit verzögerter Freisetzung kontrolliert werden, auf Bei den Retardtabletten verabreichen Sie das Arzneimittel einmal täglich mit einer täglichen Gesamtdosis, die 8–20 % höher ist als die entsprechende Dosierung mit verzögerter Freisetzung, die der Patient erhalten hat.

Für Patienten, die täglich eine verzögerte Freisetzung erhalten Die Dosierung kann nicht direkt in eine entsprechende im Handel erhältliche Dosierung mit verzögerter Freisetzung umgewandelt werden. Erwägen Sie eine Erhöhung der täglichen Gesamtdosis mit verzögerter Freisetzung auf die nächsthöhere Dosierung, bevor Sie nach Ermessen des Arztes auf die entsprechende tägliche Gesamtdosis mit verzögerter Freisetzung umstellen.

Feuerfest Status Epilepticus Rektal†

400–600 mg Valproinsäure wurden durch Einlauf oder in Zäpfchen auf Wachsbasis in 6-Stunden-Intervallen verabreicht.

Bipolare Störung Manische oder gemischte Episoden Oral

Anfänglich 750 mg täglich in geteilten Dosen als Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (z. B. Depakote) oder 25 mg/kg einmal täglich als Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (z. B. Depakote ER) für akute Episoden.

Erhöhen Sie bei akuten Episoden die Dosierung so schnell wie möglich, um die niedrigste therapeutische Dosierung zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt oder die gewünschte Plasmakonzentration erzeugt. Allerdings empfehlen die Hersteller, dass die Dosierung 60 mg/kg täglich nicht überschreitet.

In klinischen Studien entsprechend dem klinischen Ansprechen dosiert mit minimalen Plasmakonzentrationen von 50–125 µg/ml.

Wirksamkeit über 3 Wochen hinaus nicht systematisch bewertet; Bei Fortsetzung regelmäßig den langfristigen Nutzen und das Risiko für den einzelnen Patienten neu bewerten.

Die Sicherheit einer längerfristigen antimanischen Therapie wird durch Daten aus Aufzeichnungen von etwa 360 Patienten gestützt, die >3 Monate lang behandelt wurden.

Dosierungsrichtlinien für die Erhaltungstherapie† sind weniger evidenzbasiert als solche für die Akuttherapie, und gelegentlich wurden niedrigere Dosierungen als die für die Akuttherapie verwendeten verwendet.

Migräneprophylaxe chronischer Anfälle oral

Anfangs 500 mg einmal täglich als Retardtabletten (z. B. Depakote ER).

Erhaltung: Nach 1 Woche bei der anfänglichen Dosierung von Retardtabletten kann die Dosierung auf 1 g täglich erhöht werden. Einige Patienten können von Dosierungen bis zu 1 g täglich profitieren. Keine Hinweise auf einen zusätzlichen Nutzen bei höheren Dosierungen.

Wenn ein Patient eine geringere Dosisanpassung benötigt, als mit den Retardtabletten möglich ist, verwenden Sie stattdessen die Retardtabletten.

Schizophrenie† Oral

Im Allgemeinen sind bei Zusatztherapien die gleichen Dosierungen und resultierenden therapeutischen Plasmakonzentrationen anzuwenden wie bei der Behandlung von Anfallsleiden.

Verschreibungsgrenzen

Pädiatrische Patienten

Anfallsleiden Oral

Die übliche maximale empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg täglich; Wenn keine therapeutische Reaktion erzielt wird, überwachen Sie die Plasmakonzentrationen.

Erwachsene

Anfallsleiden Oral

Die übliche empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/kg täglich; Wenn keine therapeutische Reaktion erzielt wird, überwachen Sie die Plasmakonzentrationen.

Bipolare Störung Manische oder gemischte Episoden Oral

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/kg täglich.

Migräneprophylaxe chronischer Anfälle oral

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 1 g täglich.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Leberfunktionsstörung

Aufgrund der deutlich verringerten Proteinbindung kann die Überwachung der gesamten (gebundenen + ungebundenen) Arzneimittelkonzentrationen irreführend sein.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung erscheint nicht notwendig.

Aufgrund der erheblich verringerten Proteinbindung kann die Überwachung der gesamten (gebundenen + ungebundenen) Arzneimittelkonzentrationen irreführend sein.

Geriatrische Patienten

Reduzieren Sie die Anfangsdosis, da die Clearance von ungebundener Valproinsäure abnimmt und die Möglichkeit einer größeren Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen (z. B. Schläfrigkeit) besteht. Folgedosierung langSAMer steigern.

Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen bei geriatrischen Patienten mit reduzierter Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit. (Siehe „Somnolenz bei geriatrischen Patienten“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und auch „Geriatrische Anwendung“ unter „Warnhinweise“.)

Bestimmen Sie die endgültige therapeutische Dosierung auf der Grundlage der Verträglichkeit und des klinischen Ansprechens.

Geschlecht

Keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Warnungen

Kontraindikationen
  • Lebererkrankung oder erhebliche Leberfunktionsstörung.
  • Patienten mit mitochondrialen Störungen, die durch POLG-MUTAtionen verursacht werden, und Kinder unter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-bedingte Störung besteht.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure, Valproat-Natrium, Divalproex-Natrium oder einen der Inhaltsstoffe der jeweiligen Formulierung.
  • Störungen des Harnstoffzyklus. (Siehe Harnstoffzyklusstörungen [UCD] unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)
  • Zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen bei schwangeren Frauen. (Siehe „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnhinweise

    Hepatotoxizität

    Kann schwere und möglicherweise tödliche Hepatotoxizität verursachen. (Siehe Hepatotoxizität im Warnhinweis.)

    Kinder und Patienten, die mehrere Antikonvulsiva erhalten, oder solche mit angeborenen Stoffwechselstörungen, schweren Anfallsleiden, die mit geistiger Behinderung einhergehen, oder organischen Hirnerkrankungen können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein.

    Bei Patienten mit hereditären neurometabolischen Syndromen, die durch POLG-Mutationen verursacht werden, wurde eine höhere Inzidenz von akutem LeberverSagen und daraus resultierenden Todesfällen gemeldet als bei Patienten ohne solche Störungen. Die meisten Fälle wurden bei Kindern und Jugendlichen festgestellt.

    Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht anwenden.

    Valproinsäure sofort absetzen, wenn eine erhebliche Leberfunktionsstörung vermutet oder offensichtlich vorliegt. In einigen Fällen schritt die Leberfunktionsstörung trotz Absetzen des Arzneimittels fort.

    Pankreatitis

    Kann eine lebensbedrohliche Pankreatitis verursachen. (Siehe Pankreatitis im Warnhinweis.)

    Harnstoffzyklusstörungen (UCD)

    Eine potenziell tödliche hyperammonämische Enzephalopathie kann nach Beginn der Therapie bei Patienten mit UCD, einer Gruppe seltener genetischer Anomalien, insbesondere Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, auftreten. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Plasma-Ammoniakkonzentrationen nach intravenöser Verabreichung nicht systematisch untersucht; Allerdings wurde bei mindestens 2 Patienten, die intravenöse Valproat-Natrium-Infusionen erhielten, eine Hyperammonämie mit Enzephalopathie berichtet.

    Empfehlen Sie den Patienten, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn Symptome dieser Störung (z. B. Lethargie, Erbrechen, Veränderungen im Geisteszustand) auftreten. entwickeln.

    Wenn solche Symptome vorliegen, bestimmen Sie die Ammoniakkonzentration im Plasma und brechen Sie die Therapie ab, wenn sie erhöht ist.

    Leiten Sie eine geeignete Behandlung der Hyperammonämie ein und untersuchen Sie den Patienten auf eine zugrunde liegende UCD.

    Erwägen Sie vor Beginn der Therapie eine Untersuchung auf UCD bei Patienten mit: ungeklärter Enzephalopathie oder Koma in der Vorgeschichte, Enzephalopathie im Zusammenhang mit einer Proteinbelastung, schwangerschaftsbedingter oder postpartaler Enzephalopathie, ungeklärter geistiger Behinderung oder Vorgeschichte von erhöhten Ammoniak- oder Glutaminkonzentrationen im Plasma; Patienten mit zyklischem Erbrechen und Lethargie, episodischer extremer Reizbarkeit, Ataxie, niedriger BUN-Konzentration oder Proteinvermeidung; Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von UCD oder ungeklärten Todesfällen bei Säuglingen (insbesondere Männer); oder diejenigen mit anderen Anzeichen oder Symptomen von UCD.

    Asymptomatische Erhöhungen der Ammoniakkonzentration kommen häufiger vor als symptomatische Hyperammonämie. Bei Patienten mit asymptomatischen Erhöhungen sind die Plasma-Ammoniakkonzentrationen genau zu überwachen und bei anhaltenden Erhöhungen ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

    Fetales Risiko

    Kann NTDs und andere strukturelle Missbildungen (z. B. kraniofaziale Defekte, kardiovaskuläre Missbildungen, Anomalien verschiedener Körpersysteme) nach einer Exposition in der Gebärmutter hervorrufen. Darüber hinaus wurden bei Kindern, die in utero exponiert waren, ein verminderter IQ und andere kognitive Beeinträchtigungen beobachtet. (Siehe fetales Risiko im Warnhinweis.)

    In Tierversuchen wurden nachteilige Auswirkungen auf den Fötus beobachtet, einschließlich struktureller Missbildungen (z. B. Skelett-, Herz-, Urogenital-)Verschlussdefekte des Neuralrohrs, Verzögerung des intrauterinen Wachstums, neurologische Verhaltensstörungen usw Tod, beobachtet.

    Nicht bei schwangeren Frauen zur Vorbeugung von Migräne verwenden; Bei schwangeren Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung nur anwenden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. (Siehe „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Suizidalitätsrisiko

    Erhöhtes Risiko für Suizidalität (Selbstmordgedanken oder -verhalten), beobachtet in einer Analyse von Studien mit verschiedenen Antikonvulsiva bei Patienten mit Epilepsie, psychiatrischen Störungen (z. B. bipolare Störung, Depression, Angstzustände) und andere Erkrankungen (z. B. Migräne, neuropathische Schmerzen); Das Risiko bei Patienten, die Antikonvulsiva erhielten (0,43 %), war etwa doppelt so hoch wie bei Patienten, die Placebo erhielten (0,24 %). Ein erhöhtes Suizidrisiko wurde ≥ 1 Woche nach Beginn der antikonvulsiven Therapie beobachtet und hielt über 24 Wochen an. Das Risiko war bei Patienten mit Epilepsie höher als bei Patienten, die Antikonvulsiva wegen anderer Erkrankungen erhielten.

    Überwachen Sie alle Patienten, die derzeit eine antikonvulsive Therapie erhalten oder beginnen, genau auf Verhaltensänderungen, die auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder -verhalten oder Depressionen hinweisen können.

    Risiko einer Suizidalität mit dem Risiko einer unbehandelten Erkrankung abwägen. Epilepsie und andere mit Antikonvulsiva behandelte Krankheiten sind ihrerseits mit Morbidität und Mortalität sowie einem erhöhten Suizidrisiko verbunden. Wenn während der antikonvulsiven Therapie Selbstmordgedanken oder -verhalten auftreten, überlegen Sie, ob diese Symptome möglicherweise mit der Krankheit selbst zusammenhängen. (Siehe Hinweise für Patienten.)

    Hirnatrophie

    Zerebrale und Kleinhirnatrophie (oder Pseudoatrophie), über die nach der Markteinführung berichtet wurde; kann irreversibel oder reversibel sein. Einige Patienten erholten sich mit bleibenden Folgen.

    Überwachen Sie Patienten während der Therapie routinemäßig auf motorische und kognitive Beeinträchtigungen. Wenn Anzeichen einer Hirnatrophie auftreten oder vermutet werden, prüfen Sie, ob die Therapie fortgesetzt werden sollte.

    Hirnatrophie wurde auch bei Kindern berichtet, die in der Gebärmutter Valproinsäure ausgesetzt waren. (Siehe „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Wechselwirkung mit Carbapenem-Antibiotika

    Carbapenem-Antibiotika (z. B. Ertapenem, Imipenem, Meropenem) können die Valproinsäurekonzentration im Plasma auf subtherapeutische Werte senken, was zum Verlust der Anfallskontrolle führt. (Siehe „Spezifische Medikamente und Labortests“ unter „Wechselwirkungen“.)

    Schläfrigkeit bei geriatrischen Patienten

    Es wurde über Schläfrigkeit berichtet, insbesondere bei geriatrischen Patienten. (Siehe Hinweise für Patienten.)

    Bei geriatrischen Patienten mit Demenz trat Schläfrigkeit bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten auf, die Valproinsäure erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten. Dehydrierung trat auch bei mehr mit Valproinsäure behandelten Patienten auf, obwohl der Unterschied klinisch nicht signifikant war. Bei einigen Patienten (etwa der Hälfte) mit Schläfrigkeit kam es zu einer verringerten Nahrungsaufnahme und einem Gewichtsverlust. (Siehe „Geriatrische Anwendung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Erhöhen Sie bei geriatrischen Patienten die Dosierung langsamer und überwachen Sie die Patienten regelmäßig auf Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, Dehydrierung, Schläfrigkeit und andere Nebenwirkungen. (Siehe „Geriatrische Patienten“ unter „Dosierung und Anwendung“.)

    Thrombozytopenie

    Die Häufigkeit der mit Valproinsäure verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere erhöhte Leberenzymkonzentrationen und Thrombozytopenie, kann dosisabhängig sein.

    Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie scheint bei Gesamtplasma-Valproinsäurekonzentrationen von ≥ 110 µg/ml (Frauen) oder ≥ 135 µg/ml (Männer) erheblich zu steigen.

    Wägen Sie den therapeutischen Nutzen relativ hoher Dosierungen mit der Möglichkeit einer dosisabhängigen Thrombozytopenie und anderen Nebenwirkungen ab.

    Überwachen Sie die Thrombozytenzahl und die Gerinnungstests vor Beginn der Valproinsäuretherapie und in regelmäßigen Abständen während der Therapie. Eine solche Überwachung wird auch vor geplanten (elektiven) Operationen empfohlen.

    Erwägen Sie die Thromboelastographie als zuverlässigere Methode zur Beurteilung der Auswirkungen von Valproinsäure auf die Gerinnung.

    Wenn während der Therapie klinische Hinweise auf Blutungen, Blutergüsse oder eine Störung der Hämostase/Gerinnung auftreten, Reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Sie das Arzneimittel bis zur weiteren Beurteilung ab.

    Hypothermie

    Hypothermie (unbeabsichtigter Abfall der Körperkerntemperatur auf <35 °C) wurde im Zusammenhang mit einer Valproinsäuretherapie sowohl in Verbindung mit als auch ohne Hyperammonämie berichtet (siehe Hyperammonämie unter „Vorsichtsmaßnahmen“). Kann auch bei Patienten auftreten, die nach Beginn der Topiramat-Therapie oder nach Erhöhung der täglichen Topiramat-Dosis gleichzeitig Topiramat und Valproinsäure erhalten. (Siehe „Hyperammonämie und Enzephalopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Erwägen Sie, die Valproinsäuretherapie bei Patienten abzubrechen, bei denen Anzeichen einer Unterkühlung auftreten, einschließlich Lethargie, Verwirrtheit, Koma und erheblicher Veränderungen in anderen wichtigen Organsystemen (z. B. , Herz-Kreislauf- und Atmungssystem). Beziehen Sie die Untersuchung der Ammoniakkonzentration im Blut in die klinische Beurteilung und Behandlung von Hypothermie ein. (Siehe Harnstoffzyklusstörungen [UCD] unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Hyperammonämie

    Es wurde über Hyperammonämie berichtet; kann trotz normaler Leberfunktionstests vorhanden sein. Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie und Erbrechen oder Veränderungen im Geisteszustand entwickeln, sollte eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht gezogen und die Ammoniakkonzentration im Blut gemessen werden. Erwägen Sie auch eine Hyperammonämie bei Patienten mit Hypothermie.

    Bei erhöhten Ammoniakkonzentrationen ist die Therapie mit Valproinsäure abzubrechen und entsprechende Behandlungsmaßnahmen einzuleiten. Untersuchen Sie Patienten mit Hyperammonämie auch auf eine mögliche zugrunde liegende UCD. (Siehe Harnstoffzyklusstörungen [UCD] unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Asymptomatische Erhöhungen der Ammoniakkonzentration kommen häufiger vor und erfordern, sofern vorhanden, eine genaue Überwachung der Plasma-Ammoniakkonzentrationen.

    Hyperammonämie und Enzephalopathie im Zusammenhang mit gleichzeitiger Anwendung von Topiramat

    Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Valproinsäure wurde bei Patienten, die zuvor eines der beiden Arzneimittel allein vertragen hatten, mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Zu den klinischen Symptomen einer hyperammonämischen Enzephalopathie gehören häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsniveaus und/oder der kognitiven Funktionen, begleitet von Lethargie oder Erbrechen. Hypothermie kann auch eine Manifestation einer Hyperammonämie sein.

    In den meisten Fällen ließen die Anzeichen und Symptome nach dem Absetzen eines der beiden Arzneimittel nach. Es ist nicht bekannt, ob eine Topiramat-Monotherapie mit Hyperammonämie verbunden ist. Bei Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen oder verminderter hepatischer Mitochondrienaktivität besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie.

    Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie, Erbrechen oder Veränderungen im Geisteszustand entwickeln, sollten Sie eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht ziehen und die Ammoniakkonzentration im Blut messen. (Siehe Harnstoffzyklusstörungen [UCD] unter „Warnhinweise“, siehe Hyperammonämie unter „Warnhinweise“ und siehe Spezifische Medikamente und Labortests unter „Wechselwirkungen“.)

    Posttraumatische Anfälle

    Die Sterblichkeitsrate war bei Valproinsäure (IV-Valproat-Natrium) höher als bei oralem Valproinsäure Säure) versus intravenöses Phenytoin bei Patienten mit akuten Kopfverletzungen, die die Medikamente zur Vorbeugung posttraumatischer Anfälle erhalten; Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen.

    Es ist ratsam, Valproat-Natrium i.v. bei akutem Kopftrauma nicht zur Prophylaxe posttraumatischer Anfälle zu verwenden, bis weitere Studien durchgeführt werden.

    Überempfindlichkeitsreaktionen

    Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen

    Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen wurden selten in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn der Valproinsäuretherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet (mittlere Zeit bis zur Erkennung: 21 Tage; Bereich: 1–40 Tage). Viele gemeldete Fälle führten zu Krankenhausaufenthalten und mindestens einem Todesfall.

    Patienten leiden typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, an Fieber und Hautausschlag, die mit einer Beteiligung anderer Organsysteme einhergehen. Andere damit verbundene Manifestationen können LympHADenopathie, Hepatitis, Anomalien bei Leberfunktionstests, hämatologische Anomalien (z. B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Pruritus, Nephritis, Oligurie, hepatorenales Syndrom, Arthralgie und Asthenie sein. Die Ausprägung dieser Störung ist unterschiedlich und es können auch Anzeichen und Symptome auftreten, die mit anderen Organsystemen in Zusammenhang stehen.

    Bei Verdacht auf eine Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion brechen Sie die Behandlung mit Valproinsäure ab und leiten Sie eine alternative Behandlung ein. Obwohl das Vorliegen einer Kreuzempfindlichkeit mit anderen Arzneimitteln, die diese Störung hervorrufen, unklar ist, deuten Erfahrungen mit Arzneimitteln, die mit Überempfindlichkeit gegen mehrere Organe in Zusammenhang stehen, darauf hin, dass dies möglich ist.

    Andere Überempfindlichkeitsreaktionen

    Anaphylaxie, Lichtempfindlichkeit, generalisierter Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum und Erythema multiforme wurden gemeldet.

    Seltene Fälle toxischer epidermaler Nekrolyse, darunter ein tödlicher Fall bei a 6 Monate alter Säugling, der eine Valproinsäuretherapie erhält; Allerdings erhielt der Säugling gleichzeitig andere Medikamente.

    Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

    Abbruch der Therapie

    Setzen Sie Antikonvulsiva bei Patienten, einschließlich schwangerer Frauen, die diese Medikamente erhalten, nicht abrupt ab, um schwere Anfälle zu verhindern. Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass ein Status epilepticus mit begleitender Hypoxie und Lebensgefahr ausgelöst wird. (Siehe „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Therapeutische Arzneimittelüberwachung

    Da Valproinsäure mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die zur Induktion von Leberenzymen in der Lage sind, interagieren kann, werden in der Frühphase regelmäßige Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure und Begleitmedikamenten empfohlen Verlauf der Therapie. (Siehe Wechselwirkungen.)

    Wirkung auf die Replikation von HIV und Zytomegalievirus (CMV)

    Scheint unter bestimmten experimentellen Bedingungen die Replikation von HIV und CMV zu stimulieren; Die klinische Bedeutung ist jedoch nicht bekannt.

    Eine Relevanz für Patienten, die eine maximal supprimierende antiretrovirale Therapie erhalten, ist ebenfalls nicht bekannt.

    Berücksichtigen Sie diese Auswirkungen bei der Interpretation von Testergebnissen bezüglich des klinischen Zustands von Patienten mit HIV (HIV-RNA-Spiegel im Plasma [Viruslast]) oder einer CMV-Infektion.

    Medikamentenrückstände im Stuhl

    Medikamentenrückstände im Stuhl wurden bei Divalproex-Natriumformulierungen (z. B. Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkle Capsules) selten berichtet; In einigen Fällen trat Durchfall auf. Einige Patienten hatten anatomische (z. B. Ileostomie, Kolostomie) oder funktionelle gastrointestinale Störungen, die die gastrointestinale Transitzeit verkürzen. Überwachen Sie bei solchen Patienten die Valproinsäurekonzentration im Plasma und den klinischen Status. Erwägen Sie eine alternative Therapie, wenn dies klinisch notwendig ist.

    Spezifische Populationen

    Schwangerschaft

    Kategorie D (Epilepsie, bipolare Störung); Kategorie X (Migräneprophylaxe). (Siehe Warnhinweis zum fetalen Risiko.)

    Schwangerschaftsregister für nordamerikanische Antiepileptika (NAAED) unter 888-233-2334 (für Patienten); NAAED-Registrierungsinformationen sind auch auf der Website [Web] verfügbar.

    Risiko schwerwiegender angeborener Fehlbildungen, insbesondere NTDs; Das Risiko scheint im ersten Schwangerschaftstrimester am größten zu sein. Die Rate schwerwiegender Missbildungen bei Säuglingen, die in utero Valproinsäure ausgesetzt waren, ist viermal höher als bei Säuglingen, die anderen Antikonvulsiva ausgesetzt waren.

    CDC schätzt das fetale Risiko einer Spina bifida bei mit Valproinsäure behandelten schwangeren Frauen auf etwa 1–2 %; Das geschätzte Risiko für Spina bifida in der Allgemeinbevölkerung beträgt 0,06–0,07 %.

    Folsäure-Supplementierung bei schwangeren Frauen kann das Risiko angeborener NTDs verringern. Es ist nicht bekannt, ob das NTD-Risiko bei Nachkommen von Frauen, die Valproinsäure erhalten, durch eine Folsäure-Supplementierung gezielt verringert wird. Eine Nahrungsergänzung mit Folsäure vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft sollte Frauen routinemäßig empfohlen werden.

    In utero scheint die Exposition gegenüber Valproinsäure auch das Risiko negativer kognitiver Auswirkungen bei Kindern zu erhöhen. Reduzierte IQ-Werte und andere kognitive Defizite (z. B. vermindertes Gedächtnis, verbale und nonverbale Fähigkeiten, kognitive Gewandtheit und Originalität oder exekutive Funktionen; verzögerte geistige Entwicklung; erhöhter Förderbedarf) wurden in mehreren Beobachtungsstudien bei Kindern beobachtet, die im Mutterleib Valproinsäure ausgesetzt waren mit denen ohne Belichtung. Es wurde ein dosisabhängiger Effekt beobachtet, wobei höhere Dosierungen mit schlechteren kognitiven Ergebnissen verbunden waren. Langfristige Auswirkungen einer solchen Exposition nicht bekannt; Es ist auch nicht bekannt, ob ein Risiko besteht, wenn die Exposition des Fötus in Bezug auf Dauer oder Zeitpunkt (z. B. erstes Trimester) während der Schwangerschaft begrenzt ist.

    Möglicher Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Valproinsäure in der Gebärmutter und Entwicklungsverzögerung, Autismus und/oder Autismus-Spektrum-Störungen.

    Potenziell tödliche Gerinnungsstörungen bei Neugeborenen und Leberversagen traten selten auf, wenn die Mutter dem Arzneimittel ausgesetzt war.

    Nicht bei schwangeren Frauen zur Vorbeugung von Migräne verwenden; Bei schwangeren Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung nur anwenden, wenn andere Behandlungen keine ausreichende Linderung der Symptome bewirkt haben oder aus anderen Gründen nicht akzeptabel sind.

    Nutzung bei Frauen im gebärfähigen Alter nur, wenn eindeutig nachgewiesen ist, dass das Arzneimittel für die Behandlung ihres Gesundheitszustands unerlässlich ist; Verwenden Sie eine wirksame Verhütungsmethode. Erwägen Sie alternative Therapien für Frauen, die über eine Schwangerschaft nachdenken.

    Tests zur Erkennung von Neuralrohr- und anderen Missbildungen unter Verwendung derzeit anerkannter Verfahren sollten als Teil der routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorge betrachtet und schwangeren Frauen, die Valproinsäure erhalten, angeboten werden.

    Bei Anwendung während der Schwangerschaft sind die Gerinnungsparameter genau zu überwachen.

    Setzen Sie Antikonvulsiva bei schwangeren Frauen, denen die Medikamente zur Vorbeugung schwerer Anfälle verabreicht werden, nicht ab, da die Gefahr groß ist, dass ein Status epilepticus mit begleitender Hypoxie und Lebensgefahr ausgelöst wird.

    Stillzeit

    Verteilt in Milch. Vorsicht geboten.

    Pädiatrische Anwendung

    Erfahrungen mit oraler Valproinsäure bei der Behandlung von Anfällen deuten darauf hin, dass bei Kindern unter 2 Jahren ein erhöhtes Risiko besteht, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln. (Siehe Hepatotoxizität im Warnhinweis.)

    Bei solchen Kindern nur mit äußerster Vorsicht und nur als Monotherapie anwenden und den Nutzen der Therapie gegen die Risiken abwägen.

    Die Inzidenz tödlicher Hepatotoxizität nimmt bei zunehmend älteren Patientengruppen (d. h. >2 Jahre) erheblich ab.

    Jüngere Kinder, insbesondere solche, die enzyminduzierende Arzneimittel erhalten, benötigen höhere Erhaltungsdosen, um die angestrebten Gesamt- und ungebundenen Valproinsäurekonzentrationen zur Behandlung von Anfällen zu erreichen. Die Variabilität der freien Fraktion schränkt den klinischen Nutzen der alleinigen Überwachung der gesamten Valproinsäurekonzentration im Serum ein.

    Bei der Interpretation der Valproinsäurekonzentration bei Kindern sollten Faktoren berücksichtigt werden, die den Leberstoffwechsel und die Proteinbindung beeinflussen.

    Sicherheit und Wirksamkeit von Valproinsäure bei komplexen partiellen Anfällen bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht nachgewiesen.

    Wirksamkeit von Retardtabletten (z. B. Depakote ER) bei Manie oder Eine Migräneprophylaxe bei pädiatrischen Patienten wurde in placebokontrollierten Studien nicht nachgewiesen.

    Sicherheit und Verträglichkeit von Divalproex-Natrium scheinen bei pädiatrischen Patienten denen bei Erwachsenen ähnlich zu sein.

    Die Sicherheit der Injektion wurde bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren nicht untersucht. Wenn Sie sich für die Anwendung der Injektion in dieser Altersgruppe entscheiden, verwenden Sie sie mit äußerster Vorsicht und nur als Monotherapie und wägen Sie mögliche Vorteile gegen mögliche Risiken ab.

    Geriatrische Anwendung

    Keine geriatrischen Patienten > 65 Jahre wurden in kontrollierte Studien mit oraler Valproinsäure zur Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung aufgenommen. In einer Fallstudie berichtete ein höherer Prozentsatz von Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten über Unfallverletzungen, Infektionen, Schmerzen, Schläfrigkeit und Zittern.

    Erhöhtes Risiko für Schläfrigkeit bei geriatrischen Patienten. (Siehe Schläfrigkeit bei geriatrischen Patienten unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

    Sicherheit und Wirksamkeit von Valproinsäure zur Vorbeugung von Migränekopfschmerzen bei geriatrischen Patienten > 65 Jahren sind nicht erwiesen.

    Bei geriatrischen Patienten über 65 Jahren, die in klinischen Studien i.v. Valproat-Natrium erhielten, wurden keine besonderen Sicherheitsbedenken festgestellt.

    Bei geriatrischen Patienten sind Dosisanpassungen erforderlich. (Siehe „Geriatrische Patienten“ unter „Dosierung und Anwendung“.)

    Überwachen Sie geriatrische Patienten regelmäßig auf Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, Dehydrierung, Schläfrigkeit und andere Nebenwirkungen.

    Leberfunktionsstörung

    Eine Lebererkrankung beeinträchtigt die Fähigkeit, Valproinsäure auszuscheiden. (Siehe Eliminierung: Besondere Populationen, unter Pharmakokinetik.)

    Erheblich erhöhter ungebundener (aktiver) Arzneimittelanteil aufgrund des verringerten Albumins. Aufgrund der verminderten Proteinbindung kann die Überwachung der gesamten (gebundenen + ungebundenen) Arzneimittelkonzentrationen irreführend sein. (Siehe Verteilung: Besondere Patientengruppen, unter Pharmakokinetik.)

    Kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen oder erheblicher Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. (Siehe Hepatotoxizität im Warnhinweis und auch Hepatotoxizität unter Vorsichtsmaßnahmen.)

    Häufige Nebenwirkungen

    Die häufigsten Nebenwirkungen nach Beginn der Therapie sind Übelkeit, Erbrechen und Verdauungsstörungen.

    Aufstoßen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Glossitis, Blähungen, Hämatemesis, parodontaler Abszess, Zahnerkrankungen, Mundtrockenheit, Stomatitis und Verstopfung können auftreten.

    Schläfrigkeit, Asthenie, Schwindel und Zittern sind im Allgemeinen die am häufigsten berichteten negativen Auswirkungen auf das Nervensystem.

    Darüber hinaus kann die intravenöse Infusion lokale Auswirkungen an der Injektionsstelle und Auswirkungen im Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit haben.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Valproate/Divalproex

    Die mikrosomal vermittelte CYP-Oxidation ist ein relativ unbedeutender Stoffwechselweg.

    Medikamente, die Leberenzyme beeinflussen

    Medikamente, die die Expression von Leberenzymen, insbesondere Glucuronyltransferasen, beeinflussen, können die Valproinsäure-Clearance erhöhen.

    Phenobarbital oder Primidon, Phenytoin oder Carbamazepin können die Valproinsäure-Clearance verdoppeln.

    Verstärken Sie die Überwachung der Konzentrationen von Valproinsäure und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, wann immer enzyminduzierende Arzneimittel eingeführt oder abgesetzt werden.

    Inhibitoren von CYP-Isoenzymen haben wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Valproinsäure-Clearance.

    Spezifische Medikamente und Labortests

    Medikament oder Test

    Wechselwirkung

    Kommentare

    Paracetamol

    Begrenzte pharmakokinetische Studien zeigen kaum bis gar keine Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Verabreichung

    Acyclovir

    Kann die antikonvulsiven Plasmakonzentrationen auf subtherapeutische Werte senken; Es kann zu einer Zunahme der Anfallshäufigkeit und einer Verschlechterung des EEG kommen.

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Alkohol

    Zusätzliche ZNS-Depression kann auftreten

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Amitriptylin

    Verringerte Plasmaclearance von Amitriptylin und Nortriptylin (dem pharmakologisch aktiven Metaboliten von Amitriptylin)

    Überwachen Sie die Konzentrationen und reduzieren Sie die Dosierung von Amitriptylin bei gleichzeitiger Anwendung

    Antazida

    Begrenzte pharmakokinetische Studien zeigen kaum bis gar keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung.

    Antikoagulanzien, oral (Warfarin)

    Kann den ungebundenen Anteil von Warfarin erhöhen

    Klinische Relevanz unbekannt ; Überwachen Sie Gerinnungstests bei gleichzeitiger Anwendung

    Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin und Primidon)

    Es kann zu einer zusätzlichen, potenziell schweren ZNS-Depression kommen (insbesondere bei Phenobarbital und Primidon)

    Die gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure und Phenobarbital (oder Primidon, das zu Phenobarbital metabolisiert wird) kann zu erhöhten Phenobarbital-Plasmakonzentrationen und übermäßiger Schläfrigkeit führen

    Kann Phenytoin aus der Proteinbindung verdrängen und seinen Metabolismus hemmen

    Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenobarbital oder Primidon ist sorgfältig auf eine mögliche Neurotoxizität zu achten.

    Eine Kombination kann zu einer (möglicherweise schweren) ZNS-Depression führen, auch wenn die Serumkonzentrationen beider Arzneimittel nicht wesentlich ansteigen.

    Achten Sie darauf, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin Durchbruchanfälle auftreten. Passen Sie die Dosierung entsprechend an

    Da Valproinsäure auch mit anderen Antikonvulsiva interagieren kann, ist es ratsam, die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antikonvulsiva während der anfänglichen Valproinsäuretherapie zu überwachen

    Aspirin

    Aspirin kann ungebundene (aktive) Valproinsäure um das Vierfache erhöhen.

    Mögliche kombinierte Wirkungen auf Blutplättchen

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Cannabidiol

    Erhöht Risiko einer Erhöhung der Leberenzyme

    Keine Auswirkung auf die systemische Exposition von Valproat

    Wenn es zu einer Erhöhung der Leberenzyme kommt, erwägen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Cannabidiol und/oder Valproat

    Carbamazepin

    Verminderte Serum-Carbamazepin-Konzentrationen und erhöhte Carbamazepin-10,11-Epoxid-Metabolit-Konzentrationen

    Kann die Valproinsäure-Plasmakonzentration durch Veränderung ihrer Clearance verringern, was klinisch wichtig sein kann

    Es wurde berichtet, dass das Absetzen von Carbamazepin nach gleichzeitiger Therapie mit Carbamazepin/Valproinsäure zu erhöhten Valproinsäurekonzentrationen führt

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht; Achten Sie auf eine mögliche ZNS-Toxizität von Carbamazepin (z. B. akute psychotische Reaktion)

    Überwachen Sie die Valproinsäurekonzentrationen genau, wann immer mit Carbamazepin begonnen oder abgesetzt wird

    Carbapenem-Antibiotika (z. B. Ertapenem, Imipenem, Meropenem)

    Kann zu einem klinisch bedeutsamen und deutlichen Abfall der Valproinsäurekonzentration im Plasma führen, was zum Verlust der Anfallskontrolle führen kann.

    Kombinierte Therapie nach Möglichkeit vermeiden.

    Bei gleichzeitiger Anwendung Wenn eine Therapie erforderlich ist, überwachen Sie häufig die Valproinsäurekonzentrationen, nachdem Carbapenem begonnen oder abgesetzt wurde. Einige Ärzte empfehlen auch eine häufigere Überwachung während der Begleittherapie.

    Erwägen Sie eine alternative antiinfektiöse oder antikonvulsive Therapie, wenn die Valproinsäurekonzentration erheblich sinkt oder sich die Anfallskontrolle verschlechtert.

    Chlorpromazin

    Kann die Valproinsäurekonzentration im Talspiegel erhöhen (z. B. um 15 %).

    Clonazepam

    Die gleichzeitige Anwendung kann den Absence-Status bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte beschleunigen.

    Erwägen Sie, die gleichzeitige Anwendung zu vermeiden.

    Clozapin

    Wechselwirkung unwahrscheinlich

    ZNS-Depressiva

    Mögliche zusätzliche ZNS-Depression

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Diazepam

    Verdrängt Diazepam von seinen Albumin-Bindungsstellen und hemmt auch seinen Stoffwechsel; Erhöht den freien Anteil von Diazepam

    Mögliche zusätzliche ZNS-Depression

    Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

    Ethosuximid

    Hemmt den Metabolismus von Ethosuximid

    Überwachen Sie die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure und Ethosuximid bei gleichzeitiger Anwendung genau, insbesondere wenn Sie gleichzeitig eine andere antikonvulsive Therapie erhalten.

    Felbamat

    Kann die mittlere maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure erhöhen

    Eine Verringerung der Valproinsäure-Dosis kann erforderlich sein, wenn eine gleichzeitige Felbamat-Therapie begonnen wird.

    Haloperidol

    Keine klinisch relevante Wirkung auf die Valproinsäure-Talkonzentrationen.

    H2- Rezeptorantagonisten (Cimetidin, Ranitidin)

    Valproinsäure-Clearance unbeeinflusst

    Lamotrigin

    Valproinsäure hemmt den Lamotrigin-Metabolismus; Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht (um 165 %).

    Schwere Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) wurden auch bei gleichzeitiger Verabreichung berichtet.

    Reduzieren Sie die Lamotrigin-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung

    Lithium

    Steady-State-Pharmakokinetik von Lithium bleibt unbeeinflusst

    Lorazepam

    Kann die Lorazepam-Clearance verringern (z. B. um 17 %); Es ist unwahrscheinlich, dass sie klinisch relevant sind.

    MAO-Hemmer und andere Antidepressiva

    Valproinsäure kann die Wirkung von MAO-Hemmern und anderen Antidepressiva verstärken.

    Eine Dosisreduktion dieser Medikamente kann möglich sein Dies kann erforderlich sein, wenn Patienten, die Antidepressiva erhalten, Valproinsäure verabreicht wird.

    Nortriptylin

    Während der gleichzeitigen Verabreichung von Valproinsäure und Amitriptylin verringerte sich die Plasmaclearance von Amitriptylin und Nortriptylin (dem pharmakologisch aktiven Metaboliten von Amitriptylin). berichtet

    Überwachen Sie die Nortriptylin-Konzentrationen und reduzieren Sie die Dosierung von Nortriptylin bei gleichzeitiger Anwendung

    Orale Kontrazeptiva

    Pharmakokinetische Wechselwirkung unwahrscheinlich

    Phenytoin

    Valproinsäure wurde sowohl mit verringerten Plasma-Phenytoin-Konzentrationen und einer erhöhten Anfallshäufigkeit als auch mit erhöhten Plasmakonzentrationen von freiem Phenytoin und einer Phenytoin-Vergiftung in Verbindung gebracht

    Es ist wichtig, die Plasma-Phenytoin-Konzentrationen zu überwachen, wann immer Valproinsäure zur Therapie des Patienten hinzugefügt oder davon abgesetzt wird, und die Dosierung von Phenytoin nach Bedarf anzupassen

    Rifampin

    Kann die Valproinsäure-Clearance erhöhen (z. B. um 40 %)

    Während einer gleichzeitigen Rifampin-Therapie kann eine Anpassung der Valproinsäure-Dosis erforderlich sein.

    Test auf Harnketone

    Ein Keton-Metabolit im Urin der Patienten, die Valproinsäure erhalten, können falsch positive Ergebnisse für Urinketone liefern

    Test für die Schilddrüsenfunktion

    Valproinsäure verändert Berichten zufolge die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionstests, die klinische Bedeutung ist jedoch nicht bekannt.

    Tolbutamid

    In vitro führte die Zugabe von Tolbutamid zu Plasmaproben von Patienten, die Valproinsäure erhielten, zu einer Anstieg der ungebundenen Tolbutamid-Fraktion von 20 % auf 50 %

    Klinische Relevanz unbekannt

    Topiramat

    Gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure und Topiramat verbunden mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten, die eines der beiden Medikamente allein vertragen haben

    Klinische Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie umfassen häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsniveaus und/oder der kognitiven Funktionen mit Lethargie oder Erbrechen; Unterkühlung kann auch eine Manifestation einer Hyperammonämie sein.

    Messen Sie die Ammoniakkonzentration im Blut bei Patienten, die mögliche Symptome einer Hyperammonämie (unerklärliche Lethargie, Erbrechen oder Veränderungen des Geisteszustands) oder Unterkühlung entwickeln. Hyperammonämie umgehend behandeln, falls vorhanden, und Valproinsäure absetzen; Erwägen Sie das Absetzen von Valproinsäure bei Patienten mit Hypothermie (siehe Vorsichtsmaßnahmen).

    Zidovudin

    Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung von Zidovudin und erhöht dessen orale Bioverfügbarkeit. Eine solche gleichzeitige Verabreichung kann das Wirksamkeits- und Toxizitätsprofil von Zidovudin verändern

    Haftungsausschluss

    Es wurden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die von Drugslib.com bereitgestellten Informationen korrekt und aktuell sind aktuell und vollständig, eine Garantie hierfür kann jedoch nicht übernommen werden. Die hierin enthaltenen Arzneimittelinformationen können zeitkritisch sein. Die Informationen von Drugslib.com wurden für die Verwendung durch medizinisches Fachpersonal und Verbraucher in den Vereinigten Staaten zusammengestellt. Daher übernimmt Drugslib.com keine Gewähr dafür, dass eine Verwendung außerhalb der Vereinigten Staaten angemessen ist, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die Arzneimittelinformationen von Drugslib.com befürworten keine Arzneimittel, diagnostizieren keine Patienten und empfehlen keine Therapie. Die Arzneimittelinformationen von Drugslib.com sind eine Informationsquelle, die zugelassenen Ärzten bei der Betreuung ihrer Patienten helfen soll und/oder Verbrauchern dienen soll, die diesen Service als Ergänzung und nicht als Ersatz für die Fachkenntnisse, Fähigkeiten, Kenntnisse und Urteilsvermögen im Gesundheitswesen betrachten Praktiker.

    Das Fehlen einer Warnung für ein bestimmtes Medikament oder eine bestimmte Medikamentenkombination sollte keinesfalls als Hinweis darauf ausgelegt werden, dass das Medikament oder die Medikamentenkombination für einen bestimmten Patienten sicher, wirksam oder geeignet ist. Drugslib.com übernimmt keinerlei Verantwortung für irgendeinen Aspekt der Gesundheitsversorgung, die mithilfe der von Drugslib.com bereitgestellten Informationen durchgeführt wird. Die hierin enthaltenen Informationen sollen nicht alle möglichen Verwendungen, Anweisungen, Vorsichtsmaßnahmen, Warnungen, Arzneimittelwechselwirkungen, allergischen Reaktionen oder Nebenwirkungen abdecken. Wenn Sie Fragen zu den Medikamenten haben, die Sie einnehmen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, das medizinische Fachpersonal oder Ihren Apotheker.

    Beliebte Schlüsselwörter