Axicabtagene (Systemic)

Sindrom Pelepasan Sitokin

CRS, termasuk reaksi yang fatal atau mengancam jiwa, terjadi setelah pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel. CRS terjadi pada 90% (379/422) pasien dengan limfoma non-Hodgkin (NHL) yang menerima axicabtagene cicoleucel, termasuk CRS ≥ Grade 3 (Lee grading system1) pada 9%. CRS terjadi pada 93% (256/276) pasien dengan limfoma sel B besar (LBCL), termasuk CRS ≥ Derajat 3 pada 9%. Di antara pasien dengan LBCL yang meninggal setelah menerima axicabtagene cicoleucel, empat diantaranya mengalami kejadian CRS yang sedang berlangsung pada saat kematian. Untuk pasien dengan LBCL dalam penelitian ZUMA-1, waktu rata-rata timbulnya CRS adalah 2 hari setelah infus (kisaran: 1 hingga 12 hari) dan durasi rata-rata CRS adalah 7 hari (kisaran: 2 hingga 58 hari). Untuk pasien dengan LBCL dalam penelitian ZUMA-7, waktu rata-rata timbulnya CRS adalah 3 hari setelah infus (kisaran: 1 hingga 10 hari) dan durasi rata-rata adalah 7 hari (kisaran: 2 hingga 43 hari).

CRS terjadi pada 84% (123/146) pasien dengan limfoma non-Hodgkin indolen (iNHL) dalam penelitian ZUMA-5, termasuk CRS ≥ Derajat 3 pada 8%. Di antara pasien dengan iNHL yang meninggal setelah menerima axicabtagene cicoleucel, satu pasien mengalami kejadian CRS yang sedang berlangsung pada saat kematian. Waktu rata-rata timbulnya CRS adalah 4 hari (kisaran: 1 hingga 20 hari) dan durasi rata-rata adalah 6 hari (kisaran: 1 hingga 27 hari) untuk pasien dengan iNHL.

Manifestasi utama CRS ( ≥ 10%) pada semua pasien gabungan termasuk demam (85%), hipotensi (40%), takikardia (32%), menggigil (22%), hipoksia (20%), sakit kepala (15%), dan kelelahan (12%). ). Kejadian serius yang mungkin berhubungan dengan CRS termasuk aritmia jantung (termasuk fibrilasi atrium dan takikardia ventrikel), insufisiensi ginjal, gagal jantung, gagal napas, henti jantung, sindrom kebocoran kapiler, kegagalan multi-organ, dan sindrom limfohistiositosis hemofagositosis/aktivasi makrofag (HLH). /MAS).

Dampak tocilizumab dan/atau kortikosteroid terhadap kejadian dan tingkat keparahan CRS dinilai dalam dua kelompok pasien LBCL berikutnya di ZUMA-1. Di antara pasien yang menerima tocilizumab dan/atau kortikosteroid untuk kejadian Tingkat 1 yang sedang berlangsung, CRS terjadi pada 93% (38/41), termasuk 2% (1/41) dengan CRS Tingkat 3; tidak ada pasien yang mengalami kejadian Tingkat 4 atau 5. Waktu rata-rata timbulnya CRS adalah 2 hari (kisaran: 1 hingga 8 hari) dan durasi rata-rata timbulnya CRS adalah 7 hari (kisaran: 2 hingga 16 hari).

Pengobatan profilaksis dengan kortikosteroid diberikan untuk kohort yang terdiri dari 39 pasien selama 3 hari dimulai pada hari infus axicabtagene cicoleucel. Tiga puluh satu dari 39 pasien (79%) mengalami CRS dan pada saat itu pasien ditangani dengan tocilizumab dan/atau kortikosteroid dosis terapeutik tanpa ada pasien yang mengalami CRS Tingkat 3 atau lebih tinggi. Waktu rata-rata timbulnya CRS adalah 5 hari (kisaran: 1 hingga 15 hari) dan durasi rata-rata timbulnya CRS adalah 4 hari (kisaran: 1 hingga 10 hari). Meskipun tidak ada penjelasan mekanistik yang diketahui, pertimbangkan risiko dan manfaat kortikosteroid profilaksis dalam konteks penyakit penyerta yang sudah ada sebelumnya pada masing-masing pasien dan potensi risiko Tingkat 4 dan toksisitas neurologis yang berkepanjangan.

Pastikan bahwa 2 dosis tocilizumab tersedia sebelum infus axicabtagene cicoleucel. Pantau pasien setidaknya setiap hari selama 7 hari di fasilitas kesehatan bersertifikat setelah infus untuk mengetahui tanda dan gejala CRS. Pantau pasien untuk tanda atau gejala CRS selama 4 minggu setelah infus. Anjurkan pasien untuk segera mencari pertolongan medis jika tanda atau gejala CRS muncul kapan saja. Saat gejala pertama CRS muncul, lakukan pengobatan dengan perawatan suportif, tocilizumab, atau tocilizumab dan kortikosteroid sesuai indikasi.

Toksisitas Neurologis

Toksisitas neurologis (termasuk ICANS) yang berakibat fatal atau mengancam jiwa terjadi setelah pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel. Toksisitas neurologis terjadi pada 78% (330/422) pasien NHL yang menerima axicabtagene cicoleucel, termasuk kasus ≥ Tingkat 3 pada 25%.

Toksisitas neurologis terjadi pada 87% (94/108) pasien dengan LBCL di ZUMA-1, termasuk kasus ≥ Tingkat 3 di 31% dan di 74% (124/168) pasien di ZUMA-7 termasuk kasus ≥ Tingkat 3 di 25%. Waktu rata-rata timbulnya penyakit adalah 4 hari (kisaran: 1 hingga 43 hari) dan durasi rata-rata adalah 17 hari pada pasien dengan LBCL di ZUMA-1. Waktu rata-rata timbulnya toksisitas neurologis adalah 5 hari (kisaran: 1 hingga 133 hari) dan durasi rata-rata adalah 15 hari pada pasien dengan LBCL di ZUMA-7. Toksisitas neurologis terjadi pada 77% (112/146) pasien dengan iNHL, termasuk ≥ Derajat 3 pada 21%. Waktu rata-rata timbulnya penyakit adalah 6 hari (kisaran: 1 hingga 79 hari) dan durasi rata-rata adalah 16 hari. Sembilan puluh delapan persen dari semua toksisitas neurologis pada pasien dengan LBCL dan 99% dari semua toksisitas neurologis pada pasien dengan iNHL terjadi dalam 8 minggu pertama infus axicabtagene cicoleucel. Toksisitas neurologis terjadi dalam 7 hari pertama pemberian infus axicabtagene cicoleucel pada 87% pasien yang terkena LBCL dan 74% pasien yang terkena iNHL.

Toksisitas neurologis yang paling umum (≥ 10%) pada semua pasien digabungkan termasuk ensefalopati (50%), sakit kepala (43%), tremor (29%), pusing (21%), afasia (17%), delirium (15%), dan insomnia (10%). Ensefalopati berkepanjangan yang berlangsung hingga 173 hari tercatat. Peristiwa serius termasuk afasia, leukoensefalopati, disartria, kelesuan, dan kejang terjadi dengan axicabtagene cicoleucel. Kasus edema serebral dan ensefalopati yang fatal dan serius, termasuk ensefalopati awitan lambat, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan axicabtagene cicoleucel.

Dampak tocilizumab dan/atau kortikosteroid terhadap kejadian dan tingkat keparahan toksisitas neurologis dinilai dalam dua kelompok pasien LBCL berikutnya di ZUMA-1. Di antara pasien yang menerima kortikosteroid pada permulaan toksisitas tingkat 1, toksisitas neurologis terjadi pada 78% (32/41) dan 20% (8/41) memiliki toksisitas neurologis Tingkat 3; tidak ada pasien yang mengalami kejadian Tingkat 4 atau 5. Waktu rata-rata timbulnya toksisitas neurologis adalah 6 hari (kisaran: 1 hingga 93 hari) dengan durasi rata-rata 8 hari (kisaran: 1 hingga 144 hari). Pengobatan profilaksis dengan kortikosteroid diberikan pada kelompok 39 pasien selama 3 hari dimulai pada hari infus axicabtagene cicoleucel. Dari 39 pasien tersebut, 85% (33/39) mengalami toksisitas neurologis; 8% (3/39) mengembangkan toksisitas neurologis Tingkat 3 dan 5% (2/39) mengembangkan toksisitas neurologis Tingkat 4. Waktu rata-rata timbulnya toksisitas neurologis adalah 6 hari (kisaran: 1 hingga 274 hari) dengan durasi rata-rata 12 hari (kisaran: 1 hingga 107 hari). Kortikosteroid profilaksis untuk penanganan CRS dan toksisitas neurologis dapat mengakibatkan tingkat toksisitas neurologis yang lebih tinggi atau perpanjangan toksisitas neurologis, menunda timbulnya dan menurunkan durasi CRS.

Pantau pasien setidaknya setiap hari selama 7 hari di rumah sakit. fasilitas kesehatan bersertifikat setelah infus untuk tanda dan gejala toksisitas neurologis. Pantau pasien untuk mengetahui tanda atau gejala toksisitas neurologis selama 4 minggu setelah infus dan obati segera.

Program REMS

Karena risiko CRS dan toksisitas neurologis, axicabtagene cicoleucel hanya tersedia melalui program terbatas di bawah Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS) yang disebut Program YESCARTA dan TECARTUS REMS. Komponen wajib Program REMS adalah:

Reaksi Hipersensitivitas

Reaksi alergi dapat terjadi dengan infus axicabtagene cicoleucel. Reaksi hipersensitivitas yang serius, termasuk anafilaksis, mungkin disebabkan oleh dimetil sulfoksida (DMSO) atau sisa gentamisin dalam axicabtagene cicoleucel.

Infeksi Serius

Infeksi parah atau mengancam jiwa terjadi pada pasien setelah infus axicabtagene cicoleucel. Infeksi (semua tingkatan) terjadi pada 45% pasien NHL. Infeksi tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada 17% pasien, termasuk infeksi tingkat 3 atau lebih tinggi dengan patogen yang tidak ditentukan pada 12%, infeksi bakteri pada 5%, infeksi virus pada 3%, dan infeksi jamur pada 1%. Axicabtagene cicoleucel tidak boleh diberikan kepada pasien dengan infeksi sistemik aktif yang signifikan secara klinis. Pantau pasien untuk tanda dan gejala infeksi sebelum dan sesudah infus axicabtagene cicoleucel dan obati dengan tepat. Berikan antimikroba profilaksis sesuai pedoman setempat.

Neutropenia demam diamati pada 36% pasien dengan NHL setelah infus axicabtagene cicoleucel dan mungkin bersamaan dengan CRS. Jika terjadi neutropenia demam, evaluasi infeksi dan tangani dengan antibiotik spektrum luas, cairan, dan perawatan suportif lainnya sesuai indikasi medis.

Pada pasien dengan imunosupresi, termasuk mereka yang menerima axicabtagene cicoleucel, hal ini dapat mengancam nyawa dan infeksi oportunistik yang fatal termasuk infeksi jamur yang menyebar (misalnya, sepsis kandida dan infeksi aspergillus) dan reaktivasi virus (misalnya, ensefalitis virus herpes manusia-6 [HHV-6] dan leukoensefalopati multifokal progresif virus JC [PML]) telah dilaporkan. Kemungkinan ensefalitis HHV-6 dan PML harus dipertimbangkan pada pasien imunosupresi dengan kejadian neurologis dan evaluasi diagnostik yang tepat harus dilakukan.

Reaktivasi virus Hepatitis B (HBV), dalam beberapa kasus mengakibatkan hepatitis fulminan, kegagalan hati, dan kematian, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan obat yang ditujukan untuk melawan sel B, termasuk axicabtagene cicoleucel. Lakukan skrining untuk HBV, HCV, dan HIV, dan kelola sesuai dengan pedoman klinis sebelum pengumpulan sel untuk pembuatan.

Sitopenia yang berkepanjangan

Pasien mungkin menunjukkan sitopenia selama beberapa minggu setelah kemoterapi yang mengurangi limfodeplesi dan infus axicabtagene cicoleucel. Sitopenia tingkat 3 atau lebih tinggi yang tidak teratasi pada hari ke 30 setelah infus axicabtagene cicoleucel terjadi pada 39% dari semua pasien dengan NHL dan termasuk neutropenia (33%), trombositopenia (13%), dan anemia (8%). Pantau jumlah darah setelah infus axicabtagene cicoleucel.

Hipogammaglobulinemia

Aplasia sel B dan hipogammaglobulinemia dapat terjadi pada pasien yang menerima pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel. Hipogammaglobulinemia dilaporkan sebagai reaksi merugikan pada 14% dari seluruh pasien dengan NHL. Pantau kadar imunoglobulin setelah pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel dan tangani dengan menggunakan tindakan pencegahan infeksi, profilaksis antibiotik, dan penggantian imunoglobulin.

Keamanan imunisasi dengan vaksin virus hidup selama atau setelah pengobatan axicabtagene cicoleucel belum diteliti. Vaksinasi dengan vaksin virus hidup tidak dianjurkan setidaknya 6 minggu sebelum dimulainya kemoterapi yang melemahkan limfode, selama pengobatan axicabtagene cicoleucel, dan sampai pemulihan kekebalan setelah pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel.

Keganasan Sekunder

Pasien yang diobati dengan axicabtagene cicoleucel dapat mengembangkan keganasan sekunder. Pantau keganasan sekunder seumur hidup. Jika terjadi keganasan sekunder, hubungi Kite di 1-844-454-KITE (5483) untuk mendapatkan petunjuk tentang pengambilan sampel pasien untuk pengujian.

Efek pada Kemampuan Mengemudi dan Menggunakan Mesin

Karena potensi kejadian neurologis, termasuk perubahan status mental atau kejang, pasien yang menerima axicabtagene cicoleucel berisiko mengalami perubahan atau penurunan kesadaran atau koordinasi dalam 8 minggu setelah infus axicabtagene cicoleucel. Anjurkan pasien untuk tidak mengemudi dan melakukan pekerjaan atau aktivitas berbahaya, seperti mengoperasikan mesin berat atau yang berpotensi berbahaya, selama periode awal ini.

Populasi Tertentu

Tidak ada data yang tersedia mengenai penggunaan axicabtagene cicoleucel pada wanita hamil. Tidak ada penelitian toksisitas reproduksi dan perkembangan hewan yang dilakukan dengan axicabtagene cicoleucel untuk menilai apakah obat tersebut dapat menyebabkan kerusakan pada janin bila diberikan kepada wanita hamil. Belum diketahui apakah axicabtagene cicoleucel berpotensi ditransfer ke janin. Berdasarkan mekanisme kerjanya, jika sel transduksi melewati plasenta, dapat menyebabkan toksisitas pada janin, termasuk limfositopenia sel B. Oleh karena itu, axicabtagene ciloleucel tidak dianjurkan untuk wanita yang sedang hamil, dan kehamilan setelah pemberian infus axicabtagene ciloleucel harus didiskusikan dengan dokter yang merawat.

Pada populasi umum AS, perkiraan risiko latar belakang cacat lahir besar dan keguguran pada kehamilan yang diakui secara klinis masing-masing adalah 2% – 4% dan 15% – 20%.

Tidak ada informasi mengenai keberadaan axicabtagene cicoleucel dalam ASI, efeknya pada bayi yang disusui, dan dampaknya terhadap produksi ASI. Manfaat menyusui bagi perkembangan dan kesehatan harus dipertimbangkan bersama dengan kebutuhan klinis ibu akan axicabtagene cicoleucel dan potensi dampak buruk pada bayi yang disusui akibat axicabtagene cioleucel atau dari kondisi ibu yang mendasarinya.

Status kehamilan perempuan dengan potensi reproduksi harus diverifikasi. Wanita yang aktif secara seksual dan memiliki potensi reproduksi harus menjalani tes kehamilan sebelum memulai pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel.

Lihat informasi peresepan fludarabine dan siklofosfamid untuk informasi tentang perlunya kontrasepsi yang efektif pada pasien yang menerima kemoterapi yang mengurangi limfodeplesi.

Data keterpaparan tidak cukup untuk memberikan rekomendasi mengenai durasi kontrasepsi setelah pengobatan dengan axicabtagene cicoleucel.

Tidak ada data tentang efek axicabtagene cicoleucel terhadap kesuburan.

Keamanan dan kemanjuran axicabtagene cicoleucel belum diketahui pada pasien anak.

Dari 422 pasien NHL yang menerima axicabtagene cicoleucel dalam uji klinis, 127 pasien (30%) menerima Berusia 65 tahun ke atas. Tidak ada perbedaan penting secara klinis dalam hal keamanan atau efektivitas yang diamati antara pasien berusia 65 tahun dan pasien lebih tua dan lebih muda.