Diclofenac (Systemic)

Peringatan

Pertimbangkan potensi manfaat dan risiko terapi diklofenak serta terapi alternatif sebelum memulai terapi dengan obat tersebut. Gunakan dosis efektif terendah dan durasi terapi terpendek yang sesuai dengan tujuan pengobatan pasien.

NSAIA (inhibitor COX-2 selektif, NSAIA prototipikal) meningkatkan risiko kejadian trombotik kardiovaskular yang merugikan (misalnya, MI, stroke) pada pasien dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular atau faktor risiko penyakit kardiovaskular .

Temuan tinjauan FDA terhadap studi observasional, meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak, dan informasi lain yang dipublikasikan menunjukkan bahwa NSAIA dapat meningkatkan risiko kejadian tersebut sebesar 10–50% atau lebih, tergantung pada obat dan obatnya. dosis yang diteliti.

Peningkatan risiko relatif tampaknya serupa pada pasien dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular atau faktor risiko penyakit kardiovaskular yang diketahui, namun insiden absolut kejadian trombotik kardiovaskular serius terkait NSAIA lebih tinggi pada pasien yang dengan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko penyakit kardiovaskular karena peningkatan risiko awal.

Peningkatan risiko dapat terjadi pada awal (dalam minggu-minggu pertama) setelah memulai terapi dan dapat meningkat dengan dosis yang lebih tinggi dan jangka waktu penggunaan yang lebih lama.

Dalam penelitian terkontrol, peningkatan risiko MI dan stroke diamati pada pasien yang menerima inhibitor COX-2 selektif untuk analgesia dalam 10-14 hari pertama setelah operasi CABG.

Pada pasien yang menerima NSAIA setelah MI, peningkatan risiko infark ulang dan kematian diamati mulai pada minggu pertama pengobatan.

Peningkatan angka kematian dalam 1 tahun yang diamati pada pasien yang menerima NSAIA setelah MI; angka kematian absolut agak menurun setelah tahun pertama pasca-MI, namun peningkatan risiko kematian relatif tetap bertahan setidaknya selama 4 tahun berikutnya.

Beberapa tinjauan sistematis dari studi observasional terkontrol dan meta-analisis dari studi acak menunjukkan bahwa naproxen mungkin dikaitkan dengan risiko kejadian trombotik kardiovaskular yang lebih rendah dibandingkan dengan NSAIA lainnya. FDA menyatakan bahwa keterbatasan penelitian ini dan perbandingan tidak langsung menghalangi kesimpulan pasti mengenai risiko relatif NSAIA.

Temuan dari beberapa meta-analisis dan tinjauan sistematis juga menunjukkan bahwa risiko kardiovaskular diklofenak, terutama pada dosis yang lebih tinggi (misalnya, ≥150 mg setiap hari), serupa dengan yang diamati dengan inhibitor COX-2 selektif. Beberapa pihak berwenang (misalnya Health Canada) merekomendasikan dosis diklofenak sistemik tidak melebihi 100 mg setiap hari (kecuali pada hari pertama pengobatan dismenore). (Lihat Dosis di bagian Dosis dan Cara Pemberian.)

Gunakan NSAIA dengan hati-hati dan pemantauan yang cermat (misalnya, pantau perkembangan kejadian kardiovaskular selama terapi, bahkan pada mereka yang tidak memiliki gejala kardiovaskular sebelumnya) dan dengan dosis efektif terendah untuk durasi terpendek yang diperlukan.

Beberapa dokter menyarankan bahwa sebaiknya menghindari penggunaan NSAIA, bila memungkinkan, pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. Hindari penggunaan pada pasien dengan MI baru-baru ini kecuali manfaat terapi diharapkan lebih besar daripada risiko kejadian trombotik kardiovaskular berulang; jika digunakan, pantau adanya iskemia jantung. Kontraindikasi pada operasi CABG.

Tidak ada bukti konsisten bahwa penggunaan aspirin dosis rendah secara bersamaan mengurangi peningkatan risiko kejadian kardiovaskular serius yang merugikan terkait dengan NSAIA. (Lihat Obat Tertentu di bagian Interaksi.)

Toksisitas GI yang serius, terkadang fatal (misalnya, perdarahan, ulserasi, perforasi esofagus, lambung, atau usus kecil atau besar) dapat terjadi dengan atau tanpa gejala peringatan .

Risiko perdarahan GI meningkat lebih dari sepuluh kali lipat pada pasien dengan riwayat penyakit tukak lambung dan/atau perdarahan GI yang menerima NSAIA dibandingkan dengan pasien tanpa faktor risiko tersebut.

Faktor risiko lain untuk perdarahan GI termasuk penggunaan kortikosteroid oral, antikoagulan, aspirin, atau SSRI secara bersamaan; durasi terapi NSAIA yang lebih lama (namun, terapi jangka pendek bukannya tanpa risiko); merokok; penggunaan alkohol; usia lebih tua; status kesehatan umum yang buruk; dan penyakit hati stadium lanjut dan/atau koagulopati.

Sebagian besar laporan spontan mengenai efek samping GI yang fatal melibatkan pasien geriatri atau pasien yang lemah.

Frekuensi tukak saluran cerna bagian atas, perdarahan hebat, atau perforasi yang berhubungan dengan NSAIA adalah sekitar 1% pada pasien yang menerima NSAIA selama 3-6 bulan dan 2-4% dalam satu tahun.

Gunakan dengan dosis efektif terendah untuk durasi sesingkat mungkin.

Hindari penggunaan lebih dari satu NSAIA sekaligus. (Lihat Obat Tertentu di bagian Interaksi.)

Hindari penggunaan NSAIA pada pasien yang berisiko lebih tinggi mengalami toksisitas GI kecuali manfaat yang diharapkan lebih besar daripada peningkatan risiko perdarahan; pertimbangkan terapi alternatif pada pasien berisiko tinggi dan pasien dengan perdarahan saluran cerna aktif.

Untuk pasien yang berisiko tinggi mengalami komplikasi ulserasi saluran cerna akibat NSAIA (misalnya perdarahan, perforasi), pertimbangkan penggunaan misoprostol secara bersamaan; sebagai alternatif, pertimbangkan penggunaan penghambat pompa proton secara bersamaan (misalnya omeprazole) atau penggunaan NSAIA yang merupakan penghambat selektif COX-2 (misalnya celecoxib).

Pantau adanya ulserasi dan perdarahan GI; pemantauan lebih dekat terhadap perdarahan GI direkomendasikan pada mereka yang menerima aspirin dosis rendah secara bersamaan untuk profilaksis jantung.

Jika diduga terjadi efek samping GI yang serius, segera lakukan evaluasi dan hentikan diklofenak hingga efek samping GI yang serius disingkirkan.

Peringatan dan Tindakan Pencegahan Lainnya

Reaksi hati yang parah (terkadang fatal atau memerlukan transplantasi hati), termasuk penyakit kuning, hepatitis fulminan, nekrosis hati, dan gagal hati, jarang dilaporkan dengan diklofenak.

Peningkatan serum ALT atau AST dilaporkan. Dalam satu penelitian besar, label terbuka, dan terkontrol, peningkatan ALT/AST lebih sering diamati pada penggunaan diklofenak dibandingkan dengan NSAIA lainnya. Peningkatan aminotransferase juga lebih sering diamati pada pasien dengan osteoartritis dibandingkan pada pasien dengan artritis reumatoid. Selama uji klinis, kelainan tes diamati selama 2 bulan pertama terapi diklofenak pada 82% pasien yang mengalami peningkatan aminotransferase.

Studi kasus-kontrol berbasis populasi retrospektif mengenai cedera hati akibat obat menyarankan penggunaan diklofenak saat ini dikaitkan dengan peningkatan risiko kerusakan hati (rasio odds yang disesuaikan sebesar 4,1) dibandingkan dengan tidak menggunakan obat tersebut; temuan juga menunjukkan peningkatan risiko pada wanita dibandingkan dengan pria dan dengan penggunaan dosis yang lebih tinggi (≥150 mg) dan durasi terapi yang lebih lama (>90 hari).

Pantau gejala dan/atau tanda yang menunjukkan adanya disfungsi hati. Ukur konsentrasi serum aminotransferase pada awal dan 4-8 minggu setelah memulai terapi; pantau secara berkala selama terapi jangka panjang.

Gunakan dengan dosis efektif terendah untuk durasi sesingkat yang diperlukan; gunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima obat lain yang berpotensi hepatotoksik (misalnya asetaminofen, antibiotik tertentu, obat antikonvulsan).

Hentikan segera jika hasil tes fungsi hati yang abnormal terus berlanjut atau memburuk, jika tanda dan gejala klinis konsisten dengan penyakit hati berkembang, atau jika terjadi manifestasi sistemik (misalnya eosinofilia, ruam).

Dilaporkan hipertensi dan memburuknya hipertensi yang sudah ada sebelumnya; salah satu kejadian dapat berkontribusi pada peningkatan kejadian kejadian kardiovaskular. Pantau tekanan darah selama inisiasi diklofenak dan selama terapi.

Gangguan respon terhadap ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, β-blocker, dan diuretik tertentu dapat terjadi. (Lihat Obat Tertentu di bawah Interaksi.)

Retensi cairan dan edema dilaporkan.

NSAIA (penghambat COX-2 selektif, NSAIA prototipikal) dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien gagal jantung.

NSAIA dapat mengurangi efek kardiovaskular dari diuretik, penghambat ACE, atau antagonis reseptor angiotensin II yang digunakan untuk mengobati gagal jantung atau edema. (Lihat Obat Tertentu di bagian Interaksi.)

Produsen menyarankan untuk menghindari penggunaan pada pasien dengan gagal jantung berat kecuali manfaat terapi diharapkan lebih besar daripada risiko memburuknya gagal jantung; jika digunakan, pantau adanya perburukan gagal jantung.

Beberapa ahli menyarankan untuk menghindari penggunaan, bila memungkinkan, pada pasien dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan gejala gagal jantung saat ini atau sebelumnya.

Cedera ginjal langsung, termasuk nekrosis papiler ginjal, dilaporkan pada pasien yang menerima terapi NSAIA jangka panjang.

Potensi dekompensasi ginjal yang nyata. Peningkatan risiko toksisitas ginjal pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati atau gagal jantung, pada pasien geriatri, pada pasien dengan penurunan volume, dan pada mereka yang menerima diuretik, penghambat ACE, atau antagonis reseptor angiotensin II. (Lihat Gangguan Ginjal pada bagian Perhatian.)

Perbaiki penipisan cairan sebelum memulai diklofenak; memantau fungsi ginjal selama terapi pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati, gagal jantung, dehidrasi, atau hipovolemia.

Hiperkalemia dilaporkan dengan NSAIA, bahkan pada beberapa pasien tanpa gangguan ginjal; pada pasien tersebut, efek dikaitkan dengan keadaan hiporenin-hipoaldosteron.

Reaksi anafilaksis dilaporkan. Intervensi medis segera dan penghentian anafilaksis.

Hindari pada pasien dengan triad aspirin (sensitivitas aspirin, asma, polip hidung); pada pasien dengan asma tetapi tanpa sensitivitas aspirin yang diketahui. memantau perubahan manifestasi asma.

Sindrom hipersensitivitas multi-organ yang berpotensi fatal atau mengancam jiwa (yaitu, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS]) dilaporkan pada pasien yang menerima NSAIA. Gambaran klinis bervariasi, namun biasanya meliputi eosinofilia, demam, ruam, limfadenopati, dan/atau pembengkakan wajah, kemungkinan berhubungan dengan keterlibatan sistem organ lain (misalnya hepatitis, nefritis, kelainan hematologi, miokarditis, miositis). Gejalanya mungkin mirip dengan infeksi virus akut. Manifestasi awal hipersensitivitas (misalnya demam, limfadenopati) dapat muncul tanpa adanya ruam. Jika timbul tanda atau gejala DRESS, hentikan diklofenak dan segera evaluasi pasien.

Reaksi kulit yang serius (misalnya dermatitis eksfoliatif, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik) dilaporkan; dapat terjadi tanpa peringatan. Hentikan penggunaan jika muncul ruam pertama kali atau tanda hipersensitivitas lainnya (misalnya lepuh, demam, pruritus).

Anemia jarang dilaporkan. Mungkin disebabkan oleh kehilangan darah yang tersembunyi atau banyak, retensi cairan, atau efek yang tidak dijelaskan secara lengkap pada eritropoiesis. Tentukan konsentrasi hemoglobin atau hematokrit jika terjadi tanda atau gejala anemia atau kehilangan darah.

NSAIA dapat meningkatkan risiko pendarahan. Pasien dengan kondisi tertentu (misalnya gangguan koagulasi) atau menerima terapi bersamaan dengan antikoagulan, agen antiplatelet, atau inhibitor reuptake serotonin mungkin berisiko lebih tinggi; memantau pasien tersebut untuk pendarahan. (Lihat Obat Tertentu di bagian Interaksi.)

Dapat menghambat agregasi trombosit dan memperpanjang waktu perdarahan.

Hindari paparan sinar matahari alami atau buatan pada area yang dirawat. Penerapan formulasi gel diklofenak secara topikal telah menyebabkan timbulnya tumor kulit terkait sinar ultraviolet (UV) secara dini pada penelitian pada hewan. Potensi efek gel atau larutan diklofenak topikal terhadap respons kulit terhadap kerusakan akibat sinar UV pada manusia belum diketahui.

Aplikasi pada kulit yang tidak utuh dapat mengubah penyerapan dan tolerabilitas; oleskan hanya pada kulit utuh.

Hindari kontak dengan mata dan selaput lendir. Jika terjadi kontak dengan mata, bilas mata secara menyeluruh dengan air atau larutan garam. Jika iritasi mata berlanjut selama >1 jam, konsultasikan dengan dokter.

Hindari kontak dengan mata dan selaput lendir. Jika terjadi kontak dengan mata, bilas mata secara menyeluruh dengan air atau larutan garam. Jika iritasi mata berlanjut selama >1 jam, konsultasikan dengan dokter.

Jangan digunakan pada kulit yang tidak utuh atau rusak.

Pasien harus mandi atau mandi setelah melepas satu sistem transdermal dan sebelum menerapkan sistem baru; sistem transdermal tidak boleh dipakai saat mandi atau mandi.

Simpan dan buang sistem transdermal dengan cara yang menghindari paparan atau konsumsi yang tidak disengaja oleh anak-anak atau hewan peliharaan.

Penggunaan obat yang diindikasikan secara berlebihan untuk penatalaksanaan serangan migrain akut (misalnya penggunaan NSAIA, agonis reseptor 5-HT1, ergotamin, atau opiat secara teratur selama ≥10 hari per bulan) dapat menyebabkan sakit kepala harian seperti migrain atau peningkatan frekuensi serangan migrain. Detoksifikasi, termasuk penghentian obat yang digunakan secara berlebihan dan pengobatan gejala putus obat (yang sering kali berupa sakit kepala yang memburuk secara sementara), mungkin diperlukan.

Perhatikan peringatan, tindakan pencegahan, dan kontraindikasi yang biasa terkait dengan misoprostol terapi bila diklofenak digunakan dalam kombinasi tetap dengan misoprostol.

Jangan menggunakan beberapa sediaan yang mengandung diklofenak secara bersamaan. Penggunaan formulasi topikal diklofenak dan NSAIA oral secara bersamaan dapat meningkatkan risiko efek samping. (Lihat Obat Tertentu di bagian Interaksi.)

Bukan pengganti terapi kortikosteroid; tidak efektif dalam pengelolaan insufisiensi adrenal.

Dapat menutupi tanda-tanda infeksi tertentu.

Dapatkan CBC dan profil kimia secara berkala selama penggunaan jangka panjang.

Populasi Tertentu

Penggunaan NSAIA selama kehamilan pada usia kehamilan sekitar ≥30 minggu dapat menyebabkan penutupan prematur duktus arteriosus janin; digunakan pada usia kehamilan sekitar ≥20 minggu yang berhubungan dengan disfungsi ginjal janin yang mengakibatkan oligohidramnion dan, dalam beberapa kasus, gangguan ginjal neonatal.

Efek NSAIA pada janin manusia selama trimester ketiga kehamilan termasuk penyempitan duktus arteriosus prenatal, inkompetensi trikuspid, dan hipertensi pulmonal; tidak tertutupnya duktus arteriosus selama periode pascakelahiran (yang mungkin resisten terhadap penatalaksanaan medis); dan perubahan degeneratif miokard, disfungsi trombosit yang mengakibatkan perdarahan, perdarahan intrakranial, disfungsi ginjal atau gagal ginjal, cedera ginjal atau disgenesis yang berpotensi mengakibatkan gagal ginjal berkepanjangan atau permanen, oligohidramnion, perdarahan atau perforasi GI, dan peningkatan risiko enterokolitis nekrotikans.

Hindari penggunaan NSAIA pada wanita hamil pada usia kehamilan sekitar ≥30 minggu; jika penggunaan diperlukan antara usia kehamilan sekitar 20 dan 30 minggu, gunakan dosis efektif terendah dan durasi pengobatan sesingkat mungkin, dan pertimbangkan untuk memantau volume cairan ketuban melalui pemeriksaan ultrasonografi jika durasi pengobatan >48 jam; jika terjadi oligohidramnion, hentikan obat dan tindak lanjuti sesuai praktik klinis. (Lihat Nasihat untuk Pasien.)

Disfungsi ginjal janin yang mengakibatkan oligohidramnion dan, dalam beberapa kasus, gangguan ginjal neonatal rata-rata terjadi setelah beberapa hari hingga minggu penggunaan NSAIA oleh ibu; jarang, oligohidramnion diamati sedini 48 jam setelah pemberian NSAIA. Oligohidramnion seringkali, namun tidak selalu, bersifat reversibel (umumnya dalam waktu 3-6 hari) setelah penghentian NSAIA. Komplikasi oligohidramnion berkepanjangan mungkin termasuk kontraktur anggota badan dan keterlambatan pematangan paru. Dalam sejumlah kasus, disfungsi ginjal neonatal (terkadang ireversibel) terjadi tanpa oligohidramnion. Beberapa neonatus memerlukan prosedur invasif (misalnya transfusi tukar, dialisis). Kematian terkait dengan gagal ginjal neonatal juga dilaporkan. Keterbatasan data yang tersedia (kurangnya kelompok kontrol; terbatasnya informasi mengenai dosis, durasi, dan waktu paparan obat; penggunaan obat lain secara bersamaan) menghalangi perkiraan yang dapat diandalkan mengenai risiko dampak buruk pada janin dan neonatal akibat penggunaan NSAIA pada ibu. Data yang tersedia mengenai outcome neonatal umumnya melibatkan bayi prematur; sejauh mana risiko dapat digeneralisasikan pada bayi cukup bulan masih belum pasti.

Data hewan menunjukkan peran penting prostaglandin dalam perkembangan ginjal dan permeabilitas pembuluh darah endometrium, implantasi blastokista, dan desidualisasi. Dalam penelitian pada hewan, penghambat sintesis prostaglandin meningkatkan kehilangan sebelum dan sesudah implantasi; juga mengganggu perkembangan ginjal pada dosis yang relevan secara klinis.

Diklofenak melintasi plasenta. Tidak ada bukti teratogenisitas pada penelitian pada hewan; namun, toksisitas janin (misalnya penurunan berat badan, pertumbuhan, dan kelangsungan hidup) diamati.

Efek diklofenak pada persalinan tidak diketahui. Dalam penelitian pada hewan, NSAIA, termasuk diklofenak, meningkatkan insiden distosia, penundaan proses kelahiran, dan peningkatan bayi lahir mati.

Kombinasi tetap antara diklofenak dan misoprostol: Kontraindikasi pada wanita hamil. Misoprostol menunjukkan aktivitas aborsi dan dapat menyebabkan kerusakan serius pada janin.

Dapat didistribusikan ke dalam susu; mempertimbangkan manfaat menyusui bagi perkembangan dan kesehatan serta kebutuhan klinis ibu akan diklofenak dan potensi efek samping obat atau kondisi ibu yang mendasari pada bayi yang disusui.

NSAIA mungkin terkait dengan infertilitas reversibel pada beberapa wanita. Keterlambatan ovulasi yang reversibel diamati dalam penelitian terbatas pada wanita yang menerima NSAIA; penelitian pada hewan menunjukkan bahwa penghambat sintesis prostaglandin dapat mengganggu pecahnya folikel yang dimediasi prostaglandin yang diperlukan untuk ovulasi.

Pertimbangkan penghentian NSAIA pada wanita yang mengalami kesulitan untuk hamil atau sedang menjalani evaluasi infertilitas.

Keamanan dan kemanjuran belum diketahui pada anak-anak.

Hasil yang baik dengan diklofenak oral diperoleh pada sejumlah anak usia 3–16 tahun dalam jumlah terbatas untuk penatalaksanaan rheumatoid arthritis remaja† [di luar label].

Peningkatan risiko efek samping serius pada kardiovaskular, GI, dan ginjal. Efek samping GI yang fatal dilaporkan lebih sering terjadi pada pasien geriatri dibandingkan orang dewasa muda. Jika manfaat yang diantisipasi lebih besar daripada potensi risikonya, mulailah dengan kisaran dosis yang lebih rendah dan pantau efek sampingnya.

Gel natrium diklofenak 1%: Tidak ada perbedaan substansial dalam keamanan dan kemanjuran pada individu berusia ≥65 tahun dibandingkan dengan individu yang lebih muda; kemungkinan sensitivitas yang lebih besar terhadap obat pada beberapa individu geriatri.

Larutan topikal natrium diklofenak 1,5%: Tidak ada perbedaan terkait usia dalam kejadian efek samping yang diamati.

Sistem transdermal epolamin diklofenak: Kurangnya pengalaman pada individu berusia ≥65 tahun untuk menentukan apakah pasien geriatri memberikan respons yang berbeda dibandingkan individu yang lebih muda.

Larutan oral kalium diklofenak: Kurangnya pengalaman pada individu berusia ≥65 tahun untuk menentukan apakah pasien geriatri memberikan respons yang berbeda dibandingkan individu yang lebih muda.

Gunakan diklofenak dengan hati-hati karena penurunan terkait usia. fungsi ginjal. Mungkin berguna untuk memantau fungsi ginjal.

Hampir sepenuhnya dimetabolisme di hati; pengurangan dosis oral mungkin diperlukan.

Metabolit dieliminasi terutama melalui ginjal.

Dapat mempercepat perkembangan disfungsi ginjal pada pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya. Pantau pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya untuk mengetahui adanya perburukan fungsi ginjal.

Hindari penggunaan pada pasien dengan penyakit ginjal lanjut kecuali manfaatnya diharapkan lebih besar daripada risiko perburukan fungsi ginjal; pemantauan ketat fungsi ginjal disarankan jika digunakan.