Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Márkanevek: Trikafta
Kábítószer osztály: Neoplasztikus szerek

Használata Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Cisztás fibrózis

Elexacaftor/tezakaftor/ivakaftor kombinációs terápia: cisztás fibrózis kezelése 6 évesnél idősebb betegeknél, akiknél legalább egy F508del mutáció van a CFTR génben, vagy akiknél legalább egy mutáció van a CFTR gén, amely in vitro adatok alapján reagál a kombinált gyógyszeres kezelésre.

Az FDA erre a célra ritka betegségek gyógyszerének minősítette.

Ha a beteg genotípusa ismeretlen, használja az FDA által jóváhagyott cisztás fibrózis mutációs tesztet legalább egy F508del mutáció vagy egy olyan mutáció jelenlétének megerősítésére, in vitro adatok alapján érzékeny.

Több jóváhagyott terápia létezik a cisztás fibrózisban szenvedő betegek meghatározott alpopulációira; azonban néhány mutáció (például a homozigóta F508del) kezelési hatása szerény. Az Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor új terápiás lehetőséget kínál azon betegek számára, akiknek mutációi nem szerepelnek más jóváhagyott CFTR modulátorok által.

A Cisztás Fibrózis Alapítvány 2018. évi tüdőgyógyászati ​​irányelve kifejezetten foglalkozik a CFTR modulátorok cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél történő használatával. Az Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftort az útmUTAtó közzététele után hagyták jóvá, ezért nem foglalkozunk vele.

Kapcsoljon gyógyszereket

Hogyan kell használni Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Általános

Előkezelési szűrés

  • Készítsen kiindulási szemészeti vizsgálatot gyermekkorú betegeknél.
  • A terápia megkezdése előtt végezzen májfunkciós vizsgálatokat.

    • Betegmonitorozás

  • Végezzen utólagos szemészeti vizsgálatokat gyermekkorú betegeknél.
  • A májfunkciós vizsgálatok ellenőrzése 3 havonta az első időszakban. a terápia évében, majd évente , sajt, dió, teljes tej, húsok, vajjal vagy olajjal elkészített ételek) a gyógyszer szisztémás felszívódásának fokozása érdekében.

    A tablettát egészben nyelje le.

    Ha egy adag elexacaftor/tezacaftor /az ivakaftor kombinációs terápia ≤6 órát kimarad, az adagot azonnal be kell venni, amint eszébe jut, és folytatni kell az eredeti adagolási rendet.

    Ha a reggeli adag több mint 6 órával kimarad, a adagot a lehető leghamarabb be kell venni, és az egyszeri ivakaftor esti adagját ki kell hagyni; a következő napon a reggeli fix kombinációs adagot a szabályos ütemezett időpontban kell bevenni.

    Ha az egyszeri ivakaftor esti adagja több mint 6 órával kimarad, az esti adagot ki kell hagyni, és másnap reggel a fix kombinációs adagot a szokásos időpontban kell bevenni.

    Ne vegye be egyszerre a reggeli és az esti adagot.

    Adagolás

    4 heti 14 tablettát tartalmazó buborékcsomagolást tartalmazó készlet, amely 100 mg elexakaftor, 50 mg tezakaftor és 75 mg ivakaftor fix kombinációs tablettát tartalmaz, és 7 tablettát tartalmaz, amelyek 150 mg egyszeri ivakaftort tartalmaznak.

    Kitben is kapható, amely 4 heti 14 tablettát tartalmazó buborékfóliát tartalmaz, amelyek 50 mg elexakaftor, 25 mg tezakaftor és 37,5 mg ivakaftor fix kombinációs tablettákat tartalmaznak, és 7 tablettát tartalmaznak, amelyek 75 mg egyben lévő ivakaftort tartalmaznak.

    Gyermekbetegek

    Cisztás fibrózis szájon át

    6 és 12 év közötti gyermekek: A javasolt adagolás testtömeg alapján történik. A 30 kg alatti betegeknél a javasolt adag 100 mg elexakaftor/50 mg/75 mg ivakaftor (2 db fix kombinációs tabletta formájában, amelyek mindegyike 50 mg elexakaftort, 25 mg tezakaftort és 37,5 mg ivakaftort tartalmaz) naponta egyszer, reggel és reggel bevéve. 75 mg (egy tabletta formájában) naponta egyszer, este, körülbelül 12 órás időközönként. 30 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél az ajánlott adag 12 évesnél idősebb gyermekek és felnőttek esetében azonos.

    12 évesnél idősebb gyermekek: Elexacaftor 200 mg/tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg (2 adagban beadva). fix kombinációs tabletták, amelyek mindegyike 100 mg elexakaftort, 50 mg tezakaftort és 75 mg ivakaftort tartalmaz naponta egyszer reggel és 150 mg ivakaftort (egy tabletta formájában beadva) naponta egyszer, este, körülbelül 12 órás időközzel.

    Az adagolás módosítása szükséges, ha a CYP3A mérsékelt vagy erős inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák. (Lásd: A máj mikroszómális enzimjeit befolyásoló vagy az általuk metabolizált gyógyszerek a kölcsönhatások alatt.)

    Felnőttek

    Cisztás fibrózis Orális

    Elexakaftor 200 mg/tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg (2 fix adagban beadva) egyenként 100 mg elexakaftort, 50 mg tezakaftort és 75 mg ivakaftort tartalmazó tablettákat naponta egyszer reggel és 150 mg ivakaftort (egy tabletta formájában beadva) naponta egyszer, este, körülbelül 12 órás időközzel.

    Az adagolás módosítása szükséges, ha mérsékelt vagy erős CYP3A inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák. (Lásd a máj mikroszomális enzimekre ható vagy általuk metabolizált gyógyszereket a kölcsönhatások alatt.)

    Speciális populációk

    Májkárosodás

    Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A osztály): Az adagolás módosítása nem szükséges.

    Közepes fokú májkárosodás (Child-Pugh B osztály): óvatosan alkalmazza csökkentett adagban: 2 fix kombinációs tabletta reggel az 1. napon és egy fix kombinációs tabletta reggel a 2. napon; folytassa az adagolást 2 elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor tablettával és egy ivakaftor tablettával másnapokon reggel. Ilyen betegeknek ne adjon esti adag ivakaftort.

    Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály): Használata nem javasolt.

    Vesekárosodás

    Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás: Az adagolás módosítása nem szükséges.

    Súlyos vesekárosodás (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) vagy végstádiumú vesebetegség (ESRD): Óvatosság javasolt. p>

    Geriátriai betegek

    Jelenleg nincs konkrét adagolási javaslat.

    Figyelmeztetések

    Ellenjavallatok
  • A gyártó szerint nem ismert.
    • Figyelmeztetések/Óvintézkedések

    Májra gyakorolt ​​hatások

    Emelkedett aminotranszferáz- (ALT vagy AST) és bilirubin-koncentrációt jelentettek.

    A terápia megkezdése előtt értékelje a szérum ALT-, AST- és bilirubin-koncentrációit, 3 havonta a kezelés során. a terápia első évében, majd ezt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében máj-epebetegség vagy emelkedett májfunkciós teszt szerepel, fontolja meg a gyakoribb ellenőrzést.

    Azon betegeknél szakítsa meg a kezelést, akiknél az ALT vagy AST emelkedése >5-szöröse a felső határértéknek, vagy azoknál, akiknél az ALT vagy AST emelkedés >3 az ULN-szerese, ha az emelkedett bilirubin-koncentráció több mint kétszerese az ULN-nek; gondosan figyelje a betegeket, amíg a rendellenességek megszűnnek. A májfunkciós tesztek emelkedésének megszűnését követően mérlegelje a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait.

    Kölcsönhatások CYP3A-induktorokkal

    Elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor és erős CYP3A-induktorok (pl. rifampin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, orbáncinkénti jelentős csökkenés) egyidejű alkalmazása az ivakaftor szisztémás expozíciója, és csökkentheti az elexakaftor és a tezakaftor expozícióját; a csökkent expozíció csökkentheti a terápiás hatékonyságot. Erős CYP3A induktorokkal való egyidejű alkalmazása nem javasolt.

    Kölcsönhatások CYP3A-gátlókkal

    Elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor és erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, flu-konazol-tromicin-rendszer, klaritromicin-expozíció) egyidejű alkalmazása elexakaftor, tezakaftor és ivakaftor. Csökkentse az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor adagját, ha mérsékelt vagy erős CYP3A-gátlókkal együtt alkalmazzák.

    Szemre gyakorolt ​​hatások

    Ivakaftort tartalmazó gyógyszeres kezelésben részesülő gyermekgyógyászati ​​betegeknél észlelt szemlencse homályossága (nem veleszületett). Bár egyes esetekben más kockázati tényezők is jelen voltak (pl. kortikoszteroid-használat, sugárterhelés), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható lehetséges kockázat nem zárható ki. Gyermekbetegeknél javasolt kiindulási és követési szemészeti vizsgálatok.

    Speciális populációk

    Terhesség

    Korlátozott adat áll rendelkezésre az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor kombinációs terápia vagy egyes összetevői terhes nőknél történő alkalmazásáról. Elexakaftort, tezakaftort vagy ivakaftort kapó állatoknál nem figyeltek meg teratogén hatást vagy a magzati fejlődésre gyakorolt ​​káros hatásokat. Elexakaftor, tezakaftor és ivakaftor egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre állatkísérletek. Az állatokon megfigyelt egyes komponensek méhlepényben történő átjutása.

    Szoptatás

    Patkányokban a tejbe oszlik; nem ismert, hogy az anyatejbe kerül-e. Figyelembe kell venni a szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit, valamint a terápia klinikai jelentőségét a nő számára, amikor eldönti, hogy óvatosan kell-e eljárni, vagy abba kell hagynia a szoptatást. Az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor hatása a szoptatott csecsemőkre vagy a tejtermelésre nem ismert.

    Gyermekgyógyászati ​​felhasználás

    A biztonságosság és a hatásosság 6 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati ​​betegeknél nem bizonyított.

    Időskori felhasználás

    Klinikai vizsgálatok igen nem tartalmazza a 65 év feletti betegeket.

    Májkárosodás

    Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A osztály): Az adagolás módosítása nem szükséges. A májfunkciós teszteket szorosan figyelemmel kell kísérni.

    Közepes fokú májkárosodás (Child-Pugh B osztály): Fokozott expozíció; óvatosan és csökkentett dózisban alkalmazza a kezelés kockázatainak és előnyeinek mérlegelése után. Gondosan ellenőrizze a májfunkciós teszteket. Egy 11, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B osztály) alanyon végzett klinikai vizsgálatban egy alanynál a teljes és közvetlen bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának kétszerese, egy alanynál pedig a normálérték felső határának több mint 4,5-szerese volt.

    Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály): A farmakokinetikára gyakorolt ​​hatást nem vizsgálták, de fokozott expozíció várható. Használata nem javasolt.

    Vesekárosodás

    Enyhe vagy közepes vesekárosodás: Az adagolás módosítása nem szükséges.

    Súlyos vesekárosodás (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) vagy ESRD: Használja óvatosan.

    Súlyos tüdőműködési zavar

    A biztonságosság és hatásosság 18 olyan betegnél, akiknél a kiindulási FEV1 az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelésben részesülők 40%-ánál kevesebb volt az egyik fő hatásossági vizsgálatban, hasonló volt a teljes vizsgálati populációhoz.

    p>Gyakori mellékhatások

    A betegek ≥5%-ánál előforduló mellékhatások: Fejfájás, felső légúti fertőzés, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, megnövekedett ALT-koncentráció, orrdugulás, megnövekedett CK-koncentráció, megnövekedett AST-koncentráció, rhinorrhoea, rhinitis, influenza, arcüreggyulladás, megnövekedett bilirubin-koncentráció.

    Milyen egyéb gyógyszerek befolyásolják Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

    Az Elexacaftor a CYP3A izoenzimek (pl. CYP3A4, 3A5) és a P-glikoprotein (P-gp) transzport szubsztrátja. In vitro az elexakaftor alacsony potenciált mutatott a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 és P-gp gátlására. In vitro az elexakaftor és M23 metabolitja gátolja a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és 1B3 felvételét.

    A tezakaftor a CYP3A izoenzimek (pl. CYP3A4, 3A5), P-gp transzport, mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) és OATP1B1. In vitro a tezakaftor kismértékben gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, szerves kation transzporter (OCT) 2, szerves anion transzporter (OAT) 1 és OAT3.

    Az ivakaftor a CYP3A (pl. CYP3A4, 3A5) érzékeny szubsztrátja. In vitro az ivakaftor potenciálisan gátolja a CYP3A-t és a P-gp-t, valamint gátolhatja a CYP2C8-at és a CYP2C9-et is.

    A máj mikroszomális enzimjeit befolyásoló vagy általuk metabolizált gyógyszerek

    Erős CYP3A-gátlók (pl. , klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromicin, vorikonazol): Lehetséges megnövekedett elexakaftor, tezakaftor és ivakaftor expozíció. Csökkentett adagolás javasolt. Adja be az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor megfelelő fix kombinációs adagját (2 fix kombinációs tabletta formájában) naponta egyszer, reggel hetente kétszer (körülbelül 3-4 napos időközzel). Ne adja be az egyszeri ivakaftor esti adagját.

    Mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. flukonazol, eritromicin): Lehetséges, hogy megnő az elexakaftor, a tezakaftor és az ivakaftor expozíciója. Csökkentett adagolás javasolt. Adja be az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor megfelelő fix kombinációs adagját (2 fix kombinációs tabletta formájában) naponta egyszer reggel az 1. napon és a megfelelő ivakaftor adagot (egy tabletta formájában beadva) naponta egyszer reggel a 2. napon ; ezt követően folytassa az adagolást 2 elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor tablettával és egy ivakaftor tablettával másnapokon. Ne adja be az egyszeri ivakaftor esti adagját.

    Erős CYP3A induktorok: Lehetséges, hogy csökkent az ivakaftor expozíció; csökkent elexakaftor és tezakaftor expozíció várható. Egyidejű alkalmazása nem javasolt.

    A P-glikoprotein transzport által érintett gyógyszerek

    P-gp szubsztrátok: Lehetséges fokozott expozíció, elhúzódó terápiás hatás vagy a szubsztrát gyógyszer káros hatásainak fokozott kockázata. Óvatosan használja egyidejűleg szűk terápiás indexű P-gp szubsztrátokat; megfelelően monitorozza a betegeket.

    Az 1B1 és 1B3 szerves aniontranszportáló polipeptid által érintett gyógyszerek

    OATP1B1 és 1B3 szubsztrátjai: Lehetséges fokozott expozíció, elhúzódó terápiás hatás vagy a káros hatások fokozott kockázata a szubsztrát gyógyszer. Óvatosan használja egyidejűleg ezen transzporterek szubsztrátjait; megfelelően monitorozza a betegeket.

    Speciális gyógyszerek

    Gyógyszer

    Kölcsönhatás

    Megjegyzések

    Antikonvulzív szerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin)

    Lehetséges, hogy csökken az elexakaftor, a tezakaftor és az ivakaftor expozíciója, és csökken az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor hatékonysága

    >Együttes alkalmazás nem javasolt

    Antidiabetikus szerek, szulfonilureák (glimepirid, glipizid, gliburid, nateglinid, repaglinid)

    A glimepirid, glipizid, gliburid, nateglinid, repaglinid lehetséges fokozott expozíciója

    >

    Óvatosan használja egyidejűleg, és megfelelően monitorozza a betegeket.

    Gombaellenes szerek, azolok (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol)

    Itrakonazol: Tezakaftor/ivakaf egyidejű alkalmazása 4-szeresére, illetve 15,6-szorosára emelkedett a tezakaftor és az ivakaftor AUC értéke; az elexakaftor és a tezakaftor egyszeri adagjával történő egyidejű alkalmazása az elexakaftor és a tezakaftor AUC-értékét 2,8-szorosára, illetve 4-4,5-szeresére növelte.

    Ketokonazol: Egyszeri 150 mg-os ivakaftor5 adaggal történő együttes alkalmazás 8. -szeresére nőtt az ivakaftor AUC

    ja

    Flukonazol: Az ivakaftor egyidejű alkalmazása az ivakaftor AUC-értékének 2,9-szeresét eredményezi; az elexakaftor és a tezakaftor egyidejű alkalmazása az elexakaftor és a tezakaftor AUC-értékét rendre 1,9-2,3-szorosára, illetve 2,1-szeresére növelheti.

    Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol Lásd: A máj mikroszomális enzimjeit befolyásoló vagy az által metabolizált gyógyszerek a kölcsönhatások alatt.)

    Fertőzésellenes szerek, makrolidok (klaritromicin, eritromicin)

    Az elexakaftor, a tezakaftor és az ivakaftor lehetséges fokozott expozíciója

    >

    Klaritromicin, eritromicin, telitromicin: az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor csökkentett adagja javasolt (lásd: A máj mikroszómális enzimjei által befolyásolt vagy az általuk metabolizált gyógyszerek a Kölcsönhatások alatt.)

    Antilipémiás szerek (MGGl-kohidroxi-AH) ) reduktáz gátlók (azaz sztatinok)

    Lehetséges, hogy megnövekedett sztatin-expozíció

    Használja egyidejűleg óvatosan, és megfelelően monitorozza a betegeket.

    Mikobaktériumellenes szerek (rifabutin, rifampin)

    Rifabutin: Lehetséges csökkent elexakaftor, tezakaftor és ivakaftor expozíció, valamint az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor csökkent hatékonysága

    Rifampin: Az ivakaftor expozíció 89%-os csökkenése, valamint az elexakaftor és a tezakaftor expozíció csökkenése is várható; az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor lehetséges csökkent hatékonysága

    Együttes alkalmazás nem javasolt

    Ciprofloxacin

    Nem várható klinikailag jelentős hatás az elexakaftor, tezakaftor vagy ivakaftor expozíciójára

    p>

    Nem szükséges az adagolás módosítása

    Digoxin

    Fokozott digoxinexpozíció; a digoxin lehetséges elhúzódó terápiás hatása vagy a digoxinnal összefüggő mellékhatások fokozott kockázata

    Óvatosan és megfelelően monitorozva használja együtt

    Ösztrogének és progesztinek

    Etinil-ösztradiol és levonorgesztrel : Nincs jelentős hatással az etinilösztradiol vagy levonorgesztrel expozíciójára

    Hormonális fogamzásgátlók: az egyidejű alkalmazás várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát

    Az egyidejűleg alkalmazott hormonális fogamzásgátlók szerepet játszhatnak az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor-kezeléssel összefüggő kiütésekben

    Fontoljuk meg az elexacaftor-kezelés megszakítását /tezacaftor/ivacaftor hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés jelentkezik; ha a kiütés megszűnt, fontolja meg az elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor hormonális fogamzásgátló nélkül történő folytatását; ha a kiütés nem ismétlődik, fontolja meg a hormonális fogamzásgátlás újrakezdését.

    Grapefruit vagy grapefruitlé

    Az elexakaftor, a tezakaftor és az ivakaftor lehetséges fokozott expozíciója

    Kerülje az egyidejű alkalmazást

    >

    Immunszuppresszánsok (ciklosporin, everolimusz, szirolimusz, takrolimusz)

    Lehetséges, hogy megnövekedett immunszuppresszáns expozíció, elhúzódó terápiás hatás vagy fokozott az immunszuppresszánsokkal összefüggő mellékhatások kockázata

    Egyidejű alkalmazása óvatosan ; megfelelően monitorozza a betegeket

    St. orbáncfű (Hypericum perforatum)

    Lehetséges, hogy csökkent az elexakaftor, a tezakaftor és az ivakaftor expozíció, valamint az elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor csökkent hatékonysága

    együttes alkalmazása nem javasolt

    Warfarin

    A warfarin lehetséges növekedése expozíció

    Kövesse az INR-t, és szükség esetén módosítsa a warfarin adagját

    Felelősség kizárása

    Minden erőfeszítést megtettünk annak érdekében, hogy a Drugslib.com által közölt információk pontosak és naprakészek legyenek - dátum, és teljes, de erre nem vállalunk garanciát. Az itt található gyógyszerinformációk időérzékenyek lehetnek. A Drugslib.com információit egészségügyi szakemberek és fogyasztók számára állítottuk össze az Egyesült Államokban, ezért a Drugslib.com nem garantálja, hogy az Egyesült Államokon kívüli felhasználás megfelelő, kivéve, ha kifejezetten másként jelezzük. A Drugslib.com gyógyszerinformációi nem támogatják a gyógyszereket, nem diagnosztizálnak betegeket, és nem ajánlanak terápiát. A Drugslib.com gyógyszerinformációi egy információs forrás, amelynek célja, hogy segítse az engedéllyel rendelkező egészségügyi szakembereket betegeik ellátásában és/vagy olyan fogyasztók kiszolgálására, akik ezt a szolgáltatást az egészségügyi szakértelem, készség, tudás és megítélés kiegészítéseként, nem pedig helyettesítőjeként tekintik. gyakorló szakemberek.

    Az adott gyógyszerre vagy gyógyszerkombinációra vonatkozó figyelmeztetés hiánya semmiképpen sem értelmezhető úgy, hogy a gyógyszer vagy gyógyszerkombináció biztonságos, hatékony vagy megfelelő az adott beteg számára. A Drugslib.com nem vállal felelősséget a Drugslib.com által biztosított információk segítségével nyújtott egészségügyi ellátás egyetlen aspektusáért sem. Az itt található információk nem terjednek ki minden lehetséges felhasználásra, útmutatásra, óvintézkedésre, figyelmeztetésre, gyógyszerkölcsönhatásra, allergiás reakcióra vagy káros hatásra. Ha kérdése van az Ön által szedett gyógyszerekkel kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, ápolónőjét vagy gyógyszerészét.

    Népszerű kulcsszavak