Lecanemab

Amyloidhoz kapcsolódó képalkotó rendellenességek

A béta-amiloid aggregált formái, köztük a lecanemab ellen irányuló monoklonális antitestek amiloidhoz kapcsolódó képalkotó rendellenességeket (ARIA) okozhatnak, amelyet ödémás ARIA-ként (ARIA-E) jellemeznek. MRI-n agyödéma vagy sulcaleffúzióként, valamint hemosiderin-lerakódással járó ARIA-t (ARIA-H) lehet megfigyelni, amely magában foglalja a mikrovérzést és a felületes siderosist. Az ARIA-H spontán előfordulhat Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. A béta-amiloid aggregált formái ellen irányuló monoklonális antitestekhez kapcsolódó ARIA-H általában az ARIA-E előfordulásával összefüggésben fordul elő. Az ARIA-H bármilyen okból és az ARIA-E együtt is előfordulhat. Az ARIA általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, és általában tünetmentes, bár ritkán előfordulhatnak súlyos és életveszélyes események, beleértve a görcsrohamokat és a status epilepticust. Ha jelen van, az ARIA-val kapcsolatos jelentett tünetek magukban foglalhatják a fejfájást, a zavartságot, a látásváltozásokat, a szédülést, az émelygést és a járási nehézségeket. Fokális neurológiai hiányok is előfordulhatnak. Az ARIA-val kapcsolatos tünetek általában idővel megszűnnek. Az apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) homozigótákban megnő az ARIA kockázata, beleértve a tüneti és súlyos ARIA-t is. Az ARIA-n kívül 1 cm-nél nagyobb átmérőjű intracerebrális vérzések is előfordultak lekanemabbal kezelt betegeknél.

Fontoljuk meg a lekanemab előnyeit az Alzheimer-kór kezelésében, valamint az ARIA-val kapcsolatos súlyos nemkívánatos események lehetséges kockázatát. a gyógyszeres kezelés megkezdése mellett döntött.

Tünetekkel járó ARIA a 2. vizsgálatban lekanemabbal kezelt betegek 3%-ánál (29/898) fordult elő. Az ARIA-val kapcsolatos súlyos tüneteket 0,7%-ban (6/898) jelentettek. lekanemabbal kezelt betegek körében. Az ARIA-val kapcsolatos klinikai tünetek a betegek 79%-ánál (23/29) megszűntek a megfigyelési időszak alatt. Hasonló eredményeket figyeltek meg az 1. vizsgálatban. Beleértve a tünetmentes radiográfiai eseményeket is, az ARIA-t a lekanemabbal kezelt betegek 21%-ánál (191/898) figyelték meg, míg a 2. vizsgálatban a placebóval kezelt betegek 9%-ánál (84/897). ARIA-E a lekanemabbal kezelt betegek 13%-ánál (113/898), míg a placebóval kezelt betegek 2%-ánál (15/897) volt megfigyelhető. Az ARIA-H-t a lekanemabbal kezelt betegek 17%-ánál (152/898) figyelték meg, míg a placebóval kezelt betegek 9%-ánál (80/897). Nem nőtt az izolált ARIA-H (azaz ARIA-H olyan betegeknél, akik nem tapasztaltak ARIA-E-t is) száma a lekanemab esetében a placebóhoz képest.

Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek körülbelül 15%-a ApoE ε4 homozigóta . A 2. vizsgálatban a lecanemab karban a betegek 16%-a (141/898) ApoE ε4 homozigóta, 53%-a (479/898) heterozigóta és 31%-a (278/898) nem hordozó volt. Az ARIA előfordulási gyakorisága magasabb volt az ApoE ε4 homozigótákban (45% a lecanemab és 22% a placebo csoportban), mint a heterozigótákban (19% a lecanemab és 9% a placebo csoportban) és a nem hordozók (13% a lecanemab és 4% a placebo csoportban). A lecanemabbal kezelt betegek körében a tünetekkel járó ARIA-E az ApoE ε4 homozigóták 9%-ánál fordult elő, szemben a heterozigóták 2%-ával és a nem hordozók 1%-ával. Az ARIA súlyos eseményei az ApoE ε4 homozigóták 3%-ánál, a heterozigóták és a nem hordozók körülbelül 1%-ánál fordultak elő. Az ARIA kezelésére vonatkozó ajánlások nem különböznek az ApoE ε4 hordozók és a nem hordozók között. Az ApoE ε4 státusz vizsgálatát a kezelés megkezdése előtt el kell végezni, hogy tájékoztassuk az ARIA kialakulásának kockázatáról. A vizsgálat előtt a gyógyszert felíró orvosoknak meg kell beszélniük a betegekkel az ARIA genotípusok közötti kockázatát és a genetikai vizsgálatok eredményeinek következményeit. A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket, hogy ha nem végeznek genotípus-vizsgálatot, akkor is kezelhetők lekanemabbal; azonban nem állapítható meg, hogy ApoE ε4 homozigóták-e, és nagyobb az ARIA kockázata. Jelenleg nem áll rendelkezésre az FDA által engedélyezett teszt az ApoE ε4 allélek kimutatására a lekanemabbal kezelt ARIA kockázatának kitett betegek azonosítására. Az ApoE ε4 allélek azonosítására jelenleg rendelkezésre álló tesztek pontossága és kialakítása eltérő lehet.

A lecanemab-irmb-vel kapcsolatos ARIA radiográfiai súlyosságát a 3. táblázatban szereplő kritériumok szerint osztályozták.

ARIA típus

Enyhe radiográfiai súlyosság

Közepes radiográfiai súlyosság

Súlyos radiográfiai súlyosság

ARIA-E

A FLAIR-hiperintenzitás a barázdára és/vagy a kéregben/subkortex fehérállományára korlátozódik egy helyen <5 cm

FLAIR hiperintenzitás 5-10 cm egyetlen legnagyobb dimenzióban, vagy több mint 1 érintett helyen 10 cm-nél kisebb méretűek.

10 cm-nél nagyobb FLAIR-hiperintenzitás, társuló gyurális duzzanattal és sulcalis kiürüléssel. Egy vagy több különálló/független érintettségi hely észlelhető.

ARIA-H mikrovérzés

≤ 4 új incidens mikrovérzés

5-9 új incidens mikrovérzés

10 vagy több új incidens mikrovérzés

ARIA-H felületes siderosis

1 felületes siderosis fókuszterülete

2 felületes siderosis fókuszterülete

> 2 felületes siderosis terület

Az ARIA-E radiográfiai események többsége a kezelés korai szakaszában (az első 7 adagban) következett be, bár az ARIA bármikor előfordulhat, és a betegek több mint 1 epizód van. Az ARIA-E maximális radiográfiai súlyossága a lecanemab-irmb-vel kezelt betegeknél enyhe volt a betegek 4%-ánál (37/398), közepes a betegek 7%-ánál (66/898), és súlyos 1%-ánál (9/898). betegek. Az MRI-n az ARIA-E betegek 62%-ánál 12 hétig, 81%-ánál 17 hétig, és összességében 100%-ánál fordult elő a felismerés után. Az ARIA-H mikrovérzés maximális radiográfiai súlyossága a lecanemab-irmb-vel kezelt betegeknél enyhe volt a betegek 9%-ánál (79/898), közepes 2%-ánál (19/898), és súlyos 3%-ánál (28/898); a felületes siderosis 4%-ban enyhe (38/898), közepes 1%-ban (8/898), és súlyos 0,4%-ban (4/898) volt. A lecanemabbal kezelt betegek körében a súlyos radiográfiai ARIA-E aránya az ApoE ε4 homozigótákban volt a legmagasabb, 5% (7/141), szemben a heterozigótákkal 0,4% (2/479) vagy a nem hordozókkal 0% (0/278). A lecanemabbal kezelt betegek körében a súlyos radiográfiás ARIA-H aránya az ApoE ε4 homozigótákban volt a legmagasabb, 13,5% (19/141), szemben a heterozigótákkal 2,1% (10/479) vagy a nem hordozókkal 1,1% (3/278). p>

1 cm-nél nagyobb átmérőjű intracerebrális vérzést a 2. vizsgálatban a betegek 0,7%-ánál (6/898) jelentettek lecanemab-kezelést követően, szemben a placebóval kezelt 0,1%-kal (1/897). Halálos kimenetelű intracerebrális vérzéses eseményeket figyeltek meg lekanemabot szedő betegeknél.

A 2. vizsgálatban az antitrombotikus gyógyszerek (aszpirin, egyéb thrombocyta-ellenes szerek vagy véralvadásgátlók) kiindulási alkalmazása megengedett volt, ha a beteg stabil adagot kapott. Az antitrombotikus gyógyszereknek való kitettség többsége aszpirinnel történt. Az antitrombotikus gyógyszerek nem növelték az ARIA kockázatát lekanemabbal. Az intracerebrális vérzés előfordulási gyakorisága 0,9% (3/328 beteg) volt a lecanemabot és egyidejűleg antitrombotikus gyógyszert szedő betegeknél az esemény időpontjában, míg 0,6% (3/545 beteg) azoknál, akik nem kaptak antitrombotikus szert. Azoknál a betegeknél, akik önmagában véralvadásgátlóval vagy vérlemezke-gátló gyógyszerrel vagy aszpirinnel kombinálva szedték a lecanemabot, az intracerebrális vérzés incidenciája 2,5% volt (2/79 beteg), míg a placebót kapó betegeknél egy sem.

Mivel az intracerebrális vérzések nagyobbak voltak. 1 cm-nél nagyobb átmérőjűt figyeltek meg lekanemabot szedő betegeknél, további óvatosság szükséges, ha véralvadásgátló szerek vagy trombolitikus szerek (pl. szöveti plazminogén aktivátor) adását fontolgatják egy már lekanemabbal kezelt betegnek.

A betegeket kizárták a 2. vizsgálatból a neuroimaging azon leletei miatt, amelyek az intracerebrális vérzés fokozott kockázatát jelezték. Ezek közé tartoztak az agyi amiloid angiopátiára utaló leletek (1 cm-nél nagyobb átmérőjű korábbi agyvérzés, több mint 4 mikrovérzés, felületes siderosis, vasogén ödéma) vagy egyéb elváltozások (aneurizma, vaszkuláris malformáció), amelyek potenciálisan növelhetik az intracerebrális vérzés kockázatát. Az ApoE ε4 allél jelenléte az agyi amiloid angiopátiával is összefüggésbe hozható, ami növeli az intracerebrális vérzés kockázatát. Óvatosság szükséges a lekanemab alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél fokozott az intracerebrális vérzés kockázata, és különösen azoknál a betegeknél, akiknek véralvadásgátló kezelésre van szükségük.

Adagolási javaslatok ARIA-ban szenvedő betegeknél. E függ a klinikai tünetektől és a radiográfiai súlyosságtól. Az ARIA-H-ban szenvedő betegek adagolására vonatkozó ajánlások az ARIA-H típusától és a radiográfiai súlyosságtól függenek. Klinikai mérlegelés alapján mérlegelje, hogy folytatni kell-e az adagolást visszatérő ARIA-E-ben szenvedő betegeknél.

Agy kiindulási MRI-je és időszakos MRI-vizsgálata javasolt. Az ARIA fokozott klinikai ébersége javasolt a lecanemab-irmb-kezelés első 14 hetében. Ha a beteg ARIA-ra utaló tüneteket tapasztal, klinikai értékelést kell végezni, beleértve az MRI-t is, ha indokolt. Ha MRI-n ARIA-t észlelnek, a kezelés folytatása előtt gondos klinikai értékelést kell végezni.

Nincs tapasztalat azokkal a betegekkel kapcsolatban, akik tünetmentes ARIA-E vagy tünetmentes, de radiográfiailag súlyos ARIA-E során folytatták az adagolást. . Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre azokkal a betegekkel kapcsolatban, akik tünetmentesen, de radiográfiailag enyhe vagy közepesen súlyos ARIA-E mellett folytatták az adagolást. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre azokról a betegekről, akiknél visszatérő ARIA-E-t észleltek.

Az Alzheimer-kór kezelési és diagnosztikai hálózata (ALZ-NET) egy önkéntes, szolgáltatók által bejegyzett betegnyilvántartás, amely információkat gyűjt az Alzheimer-kór kezeléseiről, beleértve a lecanemab-irmb. A szolgáltatók információkat szerezhetnek a regisztrációs adatbázisról a [Web] címen, vagy az [email protected] címen kaphatnak információkat.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angioödémát, hörgőgörcsöt és anafilaxiát, előfordultak lekanemabbal kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciónak megfelelő jelek vagy tünetek első észlelésekor haladéktalanul hagyja abba az infúziót, és kezdje meg a megfelelő kezelést. A lecanemab ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos túlérzékenység szerepel a lecanemab-irmb-vel vagy a gyógyszer bármely segédanyagával szemben.

Infúzióval összefüggő reakciók

A 2. vizsgálatban a lekanemabbal kezelt betegek 26%-ánál (237/898) figyeltek meg infúzióval összefüggő reakciókat, míg a placebóval kezelt betegek 7%-ánál (66/897) ; és a többség (75%, 178/237) az első infúzióval történt. Az infúzióval összefüggő reakciók többnyire enyhék (69%) vagy közepesen súlyosak (28%) voltak. Az infúzióval összefüggő reakciók a lekanemabbal kezelt betegek 1%-ánál (12/898) eredményezték a kezelés megszakítását. Az infúzióval összefüggő reakciók tünetei közé tartozik a láz és az influenzaszerű tünetek (hidegrázás, általános fájdalmak, remegés és ízületi fájdalom), hányinger, hányás, hipotenzió, magas vérnyomás és oxigén deszaturáció.

Az első infúzió beadása után. Az 1. vizsgálatban a lecanemabbal kezelt betegek 38%-ánál átmenetileg 0,9x109/l alá csökkent a limfocitaszám, szemben a placebóval kezelt betegek 2%-ával, és a lecanemabbal kezelt betegek 22%-ánál a Neutrofilek száma átmenetileg 7,9x109/l-re emelkedett. L a placebóval kezelt betegek 1%-ához képest. A 2. vizsgálatban a limfocita- és neutrofilszámot az első infúzió után nem állapították meg.

Infúzióval összefüggő reakció esetén az infúzió sebességét csökkenteni lehet, vagy az infúziót meg lehet szakítani, és megfelelő terápiát lehet kezdeni. klinikailag indokoltnak megfelelően. Megfontolható a profilaktikus kezelés antihisztaminokkal, acetaminofennel, nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel vagy kortikoszteroidokkal a jövőbeli infúziók előtt.

Speciális populációk

Nincsenek megfelelő adatok a lecanemab-irmb terhes nőknél történő alkalmazásáról a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy egyéb káros anyai vagy magzati következmények gyógyszerrel kapcsolatos kockázatának értékeléséhez. Nem végeztek állatkísérleteket a lecanemab-irmb lehetséges reprodukciós vagy fejlődési toxicitásának felmérésére.

Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag elismert terhességek esetén a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4 %, illetve 15-20%. A súlyos születési rendellenességek és vetélések háttérkockázata a jelzett populációban nem ismert.

Nincsenek adatok a lecanemab-irmb anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre gyakorolt ​​hatásáról vagy a a gyógyszer a tejtermelésre. Az egyéb monoklonális antitestekkel kapcsolatos publikált adatok általában azt jelzik, hogy a monoklonális antitestek alacsony mértékben jutnak be az anyatejbe, és korlátozott szisztémás expozíciót mutatnak a szoptatott csecsemőnél. Ennek a korlátozott expozíciónak a hatásai nem ismertek. Figyelembe kell venni a szoptatás fejlődésre és egészségre gyakorolt ​​előnyeit, valamint az anya lekanemab klinikai szükségletét, valamint a szoptatott csecsemőre gyakorolt ​​esetleges káros hatásokat, amelyek a gyógyszerből vagy az anyai alapállapotból származnak.

A gyógyszer biztonságossága és hatékonysága A lecanemab-irmb-et gyermekgyógyászati ​​betegeknél nem állapították meg.

Az 1. és 2. vizsgálatban a kéthetente 10 mg/ttkg lekanemabnak kitett betegek életkora (n=1059) 50 és 90 év között volt. év, átlagos életkora 72 év; 81%-uk 65 éves vagy idősebb, 39%-uk pedig 75 éves vagy idősebb volt. Nem figyeltek meg általános különbséget a lekanemab biztonságosságában vagy hatékonyságában a 65 éves, illetve idősebb és fiatalabb felnőtt betegek között.