Palovarotene (Systemic)

Embrió-magzati toxicitás

A palovarotén magzati károsodást okozhat, és terhesség alatt ellenjavallt. A palovarotén a retinoid gyógyszerek osztályának tagja, amely az emberek születési rendellenességeihez kapcsolódik. Állatokon végzett szaporodási vizsgálatokban a vemhes patkányoknak az organogenezis során orálisan adott palovarotén teratogén volt, és a retinoidokra jellemző magzati fejlődési rendellenességeket okozott, beleértve a szájpadhasadékot, a koponyacsontok elváltozását és a hosszú csontok megrövidülését klinikailag releváns expozíció mellett.

Nőstényeknél. reproduktív potenciállal rendelkező betegeknél a kezelés megkezdése előtt, a terápia során időszakonként és a kezelés abbahagyása után 1 hónapon belül ellenőrizze, hogy a beteg nem terhes. A reproduktív képességű nőstényeknek tanácsot kell adni, hogy legalább 1 hónappal a kezelés előtt, a palovaroténnel végzett kezelés alatt és az utolsó adag után 1 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszert. Ha a palovarotén-kezelés során teherbe esik, azonnal hagyja abba a kezelést, és továbbítsa a beteget a reprodukciós toxicitásban tapasztalt szülész-nőgyógyászhoz további értékelés és tanácsadás céljából.

A betegeket tájékoztatni kell, hogy ne adjanak vért a palovarotén-terápia ideje alatt. 1 héttel a kezelés abbahagyása után, mert előfordulhat, hogy a vért olyan terhes betegnek adják, akinek a magzatát nem szabad palovaroténnek kitenni.

Az epifízis idő előtti záródása növekvő gyermekgyógyászati ​​betegeknél

A palovarotén visszafordíthatatlan idő előtti epifíziszáródást okozhat, és potenciálisan káros hatással lehet a növekedésre. Klinikai vizsgálatokban a palovaroténnel végzett kezelés során korai epifízis záródás fordult elő fibrodysplasia ossificans progressiva-ban (FOP) szenvedő, növekvő gyermekgyógyászati ​​betegeknél.

A lineáris növekedés monitorozása javasolt növekvő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. A palovaroténnel történő kezelés megkezdése előtt minden növekvő gyermekbetegnek alá kell vetni a csontváz érettségének kiindulási állapotát kéz/csukló és térd röntgenfelvételek, standard növekedési görbék és pubertás stádium meghatározásával. A folyamatos monitorozás 6-12 havonta javasolt, amíg a beteg el nem éri a csontváz érettségét vagy a végső felnőtt magasságot.

Ha a betegnél a korai epifízis záródás jelei vagy a növekedésre gyakorolt ​​káros hatások mutatkoznak klinikai vagy radiológiai értékelések alapján, további értékelés lehetséges. szükséges, beleértve a további kezelés előnyeinek és kockázatainak értékelését, vagy a palovarotén átmeneti vagy végleges leállítását, amíg a beteg el nem éri az epifízis záródását és a csontváz érettségét.

Mucocutan mellékhatások

Bőrszárazság, ajakszárazság, viszketés, bőrkiütés, alopecia, erythema, bőrhámlás [bőrhámlás] és szemszárazság fordult elő a legtöbb (98%) kezelt betegnél. palovaroténnel. A palovarotén hozzájárulhat a bőr- és lágyrészfertőzések, különösen a paronyChia és a decubitus fekély fokozott kockázatához, mivel csökkenti a bőr gátját az olyan mellékhatásokkal szemben, mint a száraz és hámló bőr. Ezen nyálkahártyán fellépő mellékhatások némelyike ​​dóziscsökkentéshez vezetett, ami gyakrabban fordult elő a fellángolt adagolás során, ami dózis-válasz összefüggésre utal.

Profilaktikus intézkedések a kockázat minimalizálása és/vagy a nyálkahártyán fellépő mellékhatások kezelése érdekében javasoltak (pl. bőrpuhító szerek, fényvédők, ajakhidratálók vagy műkönnyek). Egyes betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére vagy a gyógyszer abbahagyására.

Fényérzékenységi reakciók, például túlzott leégési reakciók (pl. égés, bőrpír, hólyagosodás), amelyek a napnak kitett területeket érintik, összefüggésbe hozhatók a retinoidok és palovarotén esetén előfordulhat. A fototoxicitásra vonatkozó óvintézkedések alkalmazása javasolt. Kerülni kell a túlzott napozást vagy mesterséges ultraibolya fényt, és napfény elleni védelmet kell alkalmazni, ha az expozíció nem kerülhető el (napvédő krémek, védőruházat és napszemüveg használata).

Csontanyagcsere-rendellenességek

A retinoidok a csontok toxicitásával járnak, beleértve a csonttömeg csökkenését, valamint a csontritkulásról és törésről szóló spontán jelentéseket. A klinikai vizsgálatok során a palovarotén csökkentette a csigolyacsontok ásványianyag-tartalmát és csontsűrűségét, valamint megnövelte a radiológiailag megfigyelt csigolyatörések (T4-L4) kockázatát kezelt felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegeknél a kezeletlen betegekhez képest. A gerinc rendszeres radiológiai vizsgálata javasolt.

A retinoidok hiperosztózisos elváltozásokkal (csontsarkantyúkkal) és az inak vagy szalagok meszesedésével társultak, és palovarotén esetén is előfordulhatnak. Ezek a hatások általában hosszú távú használat esetén jelentkeznek, különösen nagy dózisok esetén.

Pszichiátriai rendellenességek

Új vagy súlyosbodó pszichiátriai eseményeket jelentettek a palovarotén alkalmazása során. Ide tartoznak a depresszió, a szorongás, a hangulatváltozások és az öngyilkossági gondolatok és viselkedések. Viszonylag magas a pszichiátriai rendellenességek háttérprevalenciája a kezeletlen FOP-ban szenvedő betegeknél. Kövesse nyomon az új vagy súlyosbodó pszichiátriai tünetek kialakulását a palovarotén-kezelés során. Azok az egyének, akiknek kórtörténetében pszichiátriai betegség szerepel, érzékenyebbek lehetnek ezekre a káros hatásokra. A betegeknek és/vagy gondozóknak fel kell venniük a kapcsolatot egészségügyi szolgáltatójukkal, ha a palovarotén-kezelés során új vagy súlyosbodó pszichiátriai tünetek jelentkeznek.

Éjszakai vakság

Az éjszakai vakságot szisztémás retinoidokkal, köztük a palovaroténnel hozták összefüggésbe. Ez dózisfüggő lehet, így az éjszakai járművezetés potenciálisan veszélyes lehet a kezelés alatt. Az éjszakai vakság általában visszafordítható a kezelés abbahagyása után, de bizonyos esetekben fennmaradhat. Javasolja a betegeknek, hogy legyenek óvatosak, amikor éjszaka vezetnek vagy bármilyen járművet kezelnek, és látásromlás esetén forduljanak orvoshoz.

Speciális populációk

A palovarotén terhesség alatt ellenjavallt. Az állatkísérletek eredményei és a retinoidok csoportos hatásai alapján a palovarotén magzati károsodást okozhat, ha terhesség alatt alkalmazzák. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a palovarotén orális adagolása vemhes patkányoknak az organogenezis időszaka alatt többszörös, a retinoidokra jellemző magzati fejlődési rendellenességeket (pl. szájpadhasadék, elváltozásos koponyacsont, a hosszú csontok megrövidülése) eredményezett ≥0,25 mg/ttkg/nap dózisok mellett. (kevesebb, mint a klinikai expozíció). Nem állnak rendelkezésre humán adatok a palovarotén terhes nőkön történő alkalmazásáról. Ha a palovaroténnel végzett kezelés során teherbe esik, azonnal hagyja abba a kezelést, és küldje a beteget szülész-nőgyógyászhoz vagy más, a reprodukciós toxicitásban jártas szakorvoshoz további kivizsgálás és tanácsadás céljából.

Nincsenek adatok a betegség jelenlétéről. A palovarotén vagy fő metabolitjai az állati vagy az emberi tejben, a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt ​​hatások. Mivel a szoptatott csecsemőknél előfordulhatnak súlyos mellékhatások, akik az anyatejen keresztül palovaroténnek vannak kitéve, tájékoztassa a nőstényeket, hogy a szoptatás nem javasolt a palovaroténnel végzett kezelés alatt, és még legalább 1 hónapig az utolsó adag beadása után.

A palovarotén magzati károsodást okozhat, ha terhesség alatt adják be.

A palovarotén-terápia megkezdése előtt 1 héten belül szerezzen negatív szérum terhességi tesztet. A palovaroténnel végzett kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapon belül bizonyos időközönként ellenőrizze, hogy a páciens nem terhes-e, kivéve, ha nem fenyegeti a terhesség kockázata.

A palovarotén embrió-magzati károsodást okozhat, ha a palovaroténnel történő kezelés során alkalmazzák. terhesség. A reproduktív képességű nőstényeknek tanácsot kell adni a hatékony fogamzásgátlás alkalmazására legalább 1 hónappal a kezelés előtt, a palovaroténnel végzett kezelés alatt és az utolsó adag után 1 hónapig, hacsak nem a folyamatos absztinencia kerül kiválasztásra.

A palovarotén jelen van a spermában (0,7). ng/mL) 100-szor kisebb mennyiségben, mint az anyai plazma expozíciója az állatkísérletekben megfigyelt, nem észlelt káros hatások szintjén (NOAEL) a magzati toxicitás tekintetében. Valószínűtlen, hogy a palovarotén férfibetegnek történő beadása befolyásolja az embrió vagy magzat fejlődését, amelyet egy várandós női szexuális partner hordozott, aki a páciens spermáján keresztül palovaroténnek volt kitéve.

A palovarotén biztonságossága és hatékonysága A FOP kezelését 8 éves vagy annál idősebb gyermekeknél nőknél, valamint 10 éves és idősebb férfiaknál állapították meg. A palovarotén ezen indikációra történő alkalmazását felnőtteken és gyermekgyógyászati ​​alanyokon végzett klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá. A palovarotén biztonságosságát és hatékonyságát a FOP kezelésében nem igazolták 8 évesnél fiatalabb nőknél és 10 évesnél fiatalabb férfiaknál. A palovarotén alkalmazása nem javasolt 8 évesnél fiatalabb nőknél és 10 évesnél fiatalabb férfiaknál a korai epifízis záródás lehetősége miatt. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nyitott epifízissel rendelkező, növekvő betegeknél fennáll a korai epifíziszáródás kialakulásának kockázata palovaroténnel való kezelés esetén.

A palovaroténnel végzett klinikai vizsgálatok során a növekedés és a csontok biztonságosságának értékelése növekvő gyermekeknél a lineáris és térdmagasságra terjedt ki. , a comBCsont és a sípcsont hosszát teljes test számítógépes tomográfiával (WBCT), valamint kéz/csukló és térd röntgenfelvételekkel mérve. Az epifízis idő előtti záródását a palovarotén-kezeléssel kapcsolatos visszafordíthatatlan súlyos kockázatként azonosították. Az epifízis idő előtti záródása már a terápia megkezdése után 6 hónappal megfigyelhető volt, többségük 12 hónap múlva vagy azután következett be. A palovaroténnel kezelt alanyoknál a serdülőkorú alanyok magasságának Z-pontszámai csökkenő tendenciát mutattak, ami potenciálisan a lineáris magasság csökkenése és/vagy a gerincdeformitás növekedése miatt következett be. A palovaroténnel kezelt FOP-ban szenvedő alanyok végső testmagasságára gyakorolt ​​hosszú távú hatásait nem állapították meg.

A palovaroténnel végzett kezelés megkezdése előtt minden növekvő gyermeknek alá kell vetni egy kiindulási klinikai és radiológiai vizsgálatot, beleértve, de nem kizárólagosan a csontváz érettségének értékelése kéz/csukló és térd röntgenfelvételekkel, standard növekedési görbékkel és pubertás státusszal. A folyamatos monitorozás 6-12 havonta javasolt, amíg a betegek el nem érik a csontváz érettségét (pl. az epifízis záródását) vagy a végső felnőtt magasságot.

Fiatal állatokon végeztek vizsgálatot fiatal patkányokon, amelyek napi 0,1-es palovarotén adagot kaptak orálisan. 0,5 vagy 1,2 mg/kg/nap a 3. héttől a 9. élethétig (az epifízis fúzió előtt). A palovarotén kedvezőtlenül befolyásolta a csontváz növekedését és fejlődését, beleértve a csontméret csökkenését, a csontok kóros alakját és/vagy geometriáját, a diffúz csontvesztést és általában a növekedést ≥ 0,5 mg/ttkg/nap (kisebb, mint a klinikai expozíció). Amint az várható volt, a fizik a porchipertrófia/érés kitágult zónája miatt (néha chondrodysplasia kíséretében), beszűkültek, vagy részben/teljesen zártak. A proximális combcsontban néhány patkánynál a combcsontfej avascularis nekrózisát figyelték meg malformációk és trabekulák mikrotörései mellett napi 1,2 mg/ttkg/nap (a klinikai expozíciónál kisebb) adagolás mellett. A csigolyákban a palovarotén teljesen gátolta az endochondralis csontosodást, amely általában a csigolyatest végén található hialinporcban fordul elő. Két nagy dózisú nősténynél sípcsonttörés is volt. A csontrendszerre gyakorolt ​​hatások a 0,5 mg/ttkg/nap adagolás abbahagyása után megfordultak, de a legmagasabb, 1,2 mg/ttkg/nap dózisnál nem.

A palovarotén klinikai vizsgálatai nem tartalmaztak elegendő számú 65 éves vagy annál idősebb alanyok esetében, hogy megállapítsák, eltérően reagálnak-e a fiatalabb alanyoktól. Más jelentett klinikai tapasztalatok nem mutattak ki különbséget az idős és fiatalabb betegek válaszreakcióiban. Általánosságban elmondható, hogy az idős betegeknél az adagot óvatosan kell kiválasztani, általában az adagolási tartomány alsó végétől kezdve, ami tükrözi a csökkent máj-, vese- vagy szívfunkció, valamint az egyidejű betegségek vagy egyéb gyógyszeres terápia gyakoribb előfordulását.

A vesekárosodásnak a palovarotén farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatását nem értékelték. Tekintettel arra, hogy a palovarotén a májon keresztül eliminálódik, enyhe (CLcr 60-89 ml/perc) vagy közepes (CLcr30-59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a palovarotén adagjának módosítása. A palovarotén alkalmazása súlyos (CLcr 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt.

A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásnak a palovarotén farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatását nem értékelték. A palovarotén kiterjedt májmetabolizmuson megy keresztül. Enyhe (Child-Pugh A) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása. Mérsékelt (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a palovarotén alkalmazása nem javasolt.