Valoctocogene Roxaparvovec

Nama-nama merek: Roctavian
Kelas obat: Agen Antineoplastik

Penggunaan Valoctocogene Roxaparvovec

Valoctocogene roxaparvovec-rvox memiliki kegunaan sebagai berikut:

Valoctocogene roxaparvovec-rvox diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan hemofilia A berat (defisiensi faktor VIII bawaan dengan aktivitas faktor VIII < 1 IU/dL) tanpa antibodi yang sudah ada sebelumnya terhadap virus terkait adeno serotipe 5 (AAV5) yang terdeteksi melalui tes yang disetujui FDA. Ditunjuk sebagai obat yatim piatu oleh FDA untuk penggunaan ini.

Kemanjuran valoctocogene roxaparvovec-rvox dievaluasi dalam studi multinasional dosis tunggal dan dosis tunggal label terbuka fase 3 pada 134 pria dewasa dengan hemofilia A parah. Pasien tanpa antibodi yang terdeteksi dan sudah ada sebelumnya terhadap kapsid AAV5 memenuhi syarat untuk terapi. Pasien menerima valoctocogene roxaparvovec-rvox dosis tunggal IV 6 x 1013 vg/kg. Rata-rata tingkat perdarahan tahunan selama periode evaluasi kemanjuran (median tindak lanjut selama 3 tahun) adalah 2,6 perdarahan/tahun dibandingkan dengan rata-rata tingkat perdarahan tahunan pada awal sebesar 5,4 perdarahan/tahun. Mayoritas pasien yang diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox menerima obat imunosupresif, termasuk steroid, untuk mengontrol peningkatan transaminase dan mencegah hilangnya ekspresi transgen. Dalam populasi penelitian, total 5 pasien (4%) tidak memberikan respons dan 17 pasien (15%) kehilangan respons terhadap pengobatan dalam jangka waktu rata-rata 2,3 (kisaran: 1,0 hingga 3,3) tahun. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi ketahanan dan keamanan jangka panjang.

Dewan Penasihat Medis dan Ilmiah Masyarakat Hemofilia Nasional (MASAC) telah menerbitkan panduan bagi pusat pengobatan hemofilia dalam memberikan terapi gen untuk hemofilia. Untuk informasi tambahan, lihat pedoman di https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- kesiapan-untuk-menyampaikan-terapi-gen-untuk-hemofilia.

Kaitkan obat-obatan

Cara Penggunaan Valoctocogene Roxaparvovec

Umum

Valoctocogene roxaparvovec-rvox tersedia dalam bentuk sediaan dan kekuatan berikut:

  • Suspensi untuk infus IV.
    • <

    Valoctocogene roxaparvovec-rvox memiliki konsentrasi nominal 2 × 1013 genom vektor (vg) valoctocogene roxaparvovec-rvox per mL; setiap botol berisi volume yang dapat diekstraksi tidak kurang dari 8 mL (16 × 1013 vg).

    Dosis

    Sesuai penting bahwa label produsen dikonsultasikan untuk informasi lebih rinci mengenai dosis dan cara pemberian obat ini. Ringkasan dosis:

    Dewasa

    Dosis dan Cara Pemberian

    Hanya untuk penggunaan IV dosis tunggal satu kali saja. Berikan sebagai infus IV melalui kateter vena perifer; jangan berikan sebagai suntikan atau bolus IV.

  • Pengobatan dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox harus di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hemofilia dan/atau gangguan perdarahan.
  • Berikan valoctocogene roxaparvovec-rvox di tempat yang personel dan peralatannya segera tersedia untuk menangani reaksi terkait infus.
  • Lakukan pengujian dasar untuk memilih pasien, termasuk pengujian antibodi yang sudah ada sebelumnya terhadap virus terkait adeno serotipe 5 (AAV5), keberadaan inhibitor faktor VIII, dan penilaian kesehatan hati. Informasi mengenai tes yang disetujui FDA untuk mendeteksi antibodi terhadap AAV5 tersedia di: [Web].
  • Dosis valoctocogene roxaparvovec-rvox yang dianjurkan adalah 6 × 1013 genom vektor ( vg) per kg berat badan diberikan sebagai infus IV tunggal menggunakan pompa jarum suntik yang laju alirannya dikontrol. Lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk instruksi menghitung dosis dan jumlah botol yang diperlukan.
  • Mulai infus dengan 1 mL/menit. Jika dapat ditoleransi, laju dapat ditingkatkan setiap 30 menit sebesar 1 mL/menit hingga laju maksimum 4 mL/menit. Waktu infus tergantung pada volume infus, kecepatan dan respons pasien dan dapat, misalnya, 2 hingga 5 jam atau lebih lama untuk pasien dengan berat badan 100 kg.
  • Jika terjadi reaksi terkait infus selama pemberian, kurangi kecepatan infus atau hentikan infus. Berikan pengobatan sesuai kebutuhan untuk mengelola reaksi infus. Jika infus dihentikan, ulangi infus dengan kecepatan 1 mL/menit dan pertimbangkan untuk mempertahankannya pada tingkat yang dapat ditoleransi sebelumnya selama sisa infus. Jika infus perlu dimulai kembali, infus harus diselesaikan dalam waktu 10 jam setelah pencairan produk obat awal. Hentikan infus untuk anafilaksis.
  • Lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk instruksi tambahan mengenai persiapan dan pemberian valoctocogene roxaparvovec-rvox, dan untuk rekomendasi pemantauan.

    • Peringatan

    Kontraindikasi
  • Infeksi aktif, baik akut maupun kronis yang tidak terkontrol.
  • Ibrosis hati signifikan yang diketahui (stadium 3 atau 4), atau sirosis.
  • Dikenal hipersensitif terhadap manitol.
    • Peringatan/Tindakan Pencegahan

    Reaksi yang berhubungan dengan infus

    Reaksi yang berhubungan dengan infus, termasuk reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis, telah terjadi selama dan/atau setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec. Gejalanya mencakup satu atau lebih gejala berikut: urtikaria, pruritus, ruam, bersin, batuk, sesak napas, rinorea, mata berair, tenggorokan kesemUTAn, mual, diare, hipotensi, takikardia, prasinkop, demam, kaku, dan menggigil.

    Pantau pasien selama dan setidaknya 3 jam setelah selesainya infus valoctocogene roxaparvovec. Jangan memasukkan produk lebih cepat dari 4 mL/menit.

    Jika terjadi reaksi infus, pemberian valoctocogene roxaparvovec-rvox harus diperlambat atau dihentikan. Mulai ulang dengan kecepatan lebih rendah setelah reaksi infus teratasi. Hentikan infus untuk anafilaksis. Pertimbangkan pengobatan dengan kortikosteroid, antihistamin, dan tindakan lain untuk menangani reaksi infus.

    Hepatotoksisitas

    Pemberian vektor AAV yang diarahkan ke hati secara IV dapat menyebabkan peningkatan enzim hati (transaminitis), terutama peningkatan ALT. Transaminitis diduga terjadi akibat cedera hepatosit transduksi yang dimediasi imun dan dapat mengurangi kemanjuran terapi terapi gen berbasis vektor AAV.

    Sebagian besar pasien yang diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox mengalami peningkatan ALT. Sebagian besar peningkatan ALT terjadi dalam tahun pertama setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec-rvox, terutama dalam 26 minggu pertama, bersifat tingkat rendah, dan teratasi. Waktu median (kisaran) hingga peningkatan ALT pertama (didefinisikan sebagai ALT ≥ 1,5 × garis dasar atau di atas ULN) adalah 7 minggu (0,4, 159 minggu) dan durasi median (kisaran) adalah 4 minggu (0,1, 135 minggu). Beberapa peningkatan ALT dikaitkan dengan penurunan aktivitas faktor VIII.

    Sebagian besar dari 112 pasien dalam uji klinis valoctocogene roxaparvovec-rvox memerlukan kortikosteroid untuk peningkatan ALT. Durasi rata-rata (kisaran) penggunaan kortikosteroid adalah 35 minggu (3, 120 minggu). Durasi rata-rata (kisaran) penggunaan obat imunosupresif alternatif adalah 26 minggu (6, 118 minggu). Pada 20 (18%) pasien, durasi imunosupresi adalah > 1 tahun.

    Pantau ALT dan lakukan pengobatan kortikosteroid sebagai respons terhadap peningkatan ALT, sesuai kebutuhan. Pantau tingkat aktivitas ALT dan faktor VIII setiap minggu dan, sesuai indikasi klinis, selama terapi kortikosteroid. Pantau dan atasi efek samping akibat terapi kortikosteroid.

    Karena beberapa peningkatan ALT telah dikaitkan dengan konsumsi alkohol dalam studi klinis, pasien harus tidak mengonsumsi alkohol setidaknya selama satu tahun setelah infus valoctocogene roxaparvovec dan membatasi alkohol gunakan setelahnya. Obat-obatan yang dikonsumsi secara bersamaan dapat menyebabkan hepatotoksisitas, atau menurunkan aktivitas faktor VIII, atau mengubah kadar kortikosteroid plasma yang dapat berdampak pada peningkatan enzim hati dan/atau aktivitas faktor VIII. Pantau penggunaan obat secara bersamaan termasuk produk herbal dan suplemen nutrisi, serta pertimbangkan pengobatan alternatif jika ada potensi interaksi obat.

    Kejadian Tromboemboli

    Peningkatan tingkat aktivitas faktor VIII di atas ULN yang diukur dengan uji substrat kromogenik (CSA), atau uji pembekuan satu tahap (OSA), atau kedua pengujian tersebut terjadi setelah valoctocogene roxaparvovec- administrasi rvox. Tiga puluh delapan (28%) pasien mengalami peningkatan faktor VIII di atas ULN dengan median waktu timbulnya pertama kali adalah 14 minggu dan total durasi rata-rata di atas ULN adalah 12 minggu.

    Peningkatan aktivitas faktor VIII mungkin terjadi meningkatkan risiko kejadian tromboemboli vena dan arteri. Tidak ada data mengenai pasien dengan riwayat tromboemboli vena atau arteri atau riwayat trombofilia yang diketahui karena pasien tersebut dikeluarkan dari uji klinis valoctocogene roxaparvovec-rvox.

    Evaluasi pasien terhadap risiko trombosis termasuk risiko kardiovaskular umum faktor sebelum dan sesudah pemberian valoctocogene roxaparvovec. Anjurkan pasien mengenai risiko trombosis individu sehubungan dengan tingkat aktivitas faktor VIII di atas ULN dan pertimbangkan antikoagulasi profilaksis. Anjurkan pasien untuk segera mencari pertolongan medis jika ada tanda atau gejala yang menunjukkan kejadian trombotik.

    Pemantauan Uji Laboratorium

    Pengujian Faktor VIII

    Aktivitas faktor VIII yang dihasilkan oleh valoctocogene roxaparvovec-rvox dalam plasma manusia lebih tinggi jika diukur dengan OSA dibandingkan dengan CSA. Dalam studi klinis, terdapat korelasi yang tinggi antara tingkat aktivitas OSA dan CSA faktor VIII di seluruh rentang hasil setiap pengujian. Untuk pemantauan klinis rutin terhadap tingkat aktivitas faktor VIII, salah satu pengujian dapat digunakan. Faktor konversi antar pengujian dapat diperkirakan berdasarkan hasil studi klinis (laboratorium pusat) menjadi: OSA = 1,5 × CSA. Misalnya, tingkat aktivitas faktor VIII sebesar 50 IU/dL menggunakan CSA dihitung hingga tingkat 75 IU/dL menggunakan OSA. Rasio OSA terhadap CSA bergantung pada reagen uji faktor VIII yang digunakan oleh laboratorium dan dapat berkisar antara 1,3 hingga 2,0, oleh karena itu, jenis reagen OSA atau CSA yang sama harus digunakan untuk memantau kadar faktor VIII dari waktu ke waktu.

    Saat beralih dari produk hemostatik sebelum pengobatan valoctocogene roxaparvovec, dokter harus mengacu pada informasi peresepan yang relevan untuk menghindari potensi gangguan uji aktivitas faktor VIII selama masa transisi.

    Inhibitor Faktor VIII

    Pantau pasien dengan tepat observasi klinis dan uji laboratorium untuk pengembangan inhibitor faktor VIII setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec. Lakukan pengujian yang mendeteksi inhibitor faktor VIII jika perdarahan tidak terkontrol, atau tingkat aktivitas faktor VIII plasma menurun.

    Keganasan

    Integrasi DNA vektor AAV yang menargetkan hati ke dalam genom dapat membawa risiko teoritis perkembangan karsinoma hepatoseluler.

    Valoctocogene roxaparvovec terdiri dari AAV5 yang tidak bereplikasi vektor yang DNA-nya sebagian besar bertahan dalam bentuk episomal. Tingkat integrasi vektor yang rendah ditemukan setelah evaluasi sampel hati dari 5 pasien dan sampel jaringan kelenjar parotis dari 1 pasien dalam studi klinis dan sampel hati dari 12 primata bukan manusia. Valoctocogene roxaparvovec juga dapat menyisipkan ke dalam DNA sel tubuh manusia lainnya. Tidak ada keganasan yang dinilai terkait dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox yang diamati dalam studi klinis.

    Pantau pasien dengan faktor risiko karsinoma hepatoseluler (misalnya, hepatitis B atau C, penyakit hati berlemak non-alkohol, alkohol kronis konsumsi, steatohepatitis non-alkohol, usia lanjut) dengan USG hati secara teratur (misalnya setiap tahun) dan pengujian alfa-fetoprotein selama 5 tahun setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec.

    Jika terjadi keganasan, hubungi BioMarin Pharmaceutical Inc. di 1-866-906-6100 untuk mendapatkan petunjuk pengumpulan sampel pasien untuk pengujian.

    Populasi Tertentu

    Kehamilan

    Valoctocogene roxaparvovec tidak ditujukan untuk pemberian pada wanita. Tidak ada data tentang penggunaan valoctocogene roxaparvovec-rvox pada wanita hamil untuk menginformasikan risiko terkait obat terhadap hasil perkembangan yang merugikan. Studi toksisitas reproduksi dan perkembangan hewan belum dilakukan dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox. Tidak diketahui apakah valoctocogene roxaparvovec dapat menyebabkan kerusakan pada janin bila diberikan pada wanita hamil atau dapat mempengaruhi kapasitas reproduksi.

    Perkiraan risiko latar belakang cacat lahir utama dan keguguran pada populasi yang disebutkan tidak diketahui. Pada populasi umum AS, perkiraan latar belakang risiko cacat lahir besar terjadi pada 2 hingga 4% populasi umum dan keguguran terjadi pada 15 hingga 20% kehamilan yang diketahui secara klinis.

    Laktasi

    Valoctocogene roxaparvovec tidak dimaksudkan untuk administrasi pada wanita. Tidak ada informasi mengenai keberadaan valoctocogene roxaparvovec-rvox dalam ASI, efeknya pada bayi yang disusui, atau efeknya pada produksi ASI.

    Wanita dan Pria dengan Potensi Reproduksi

    Valoctocogene roxaparvovec tidak dimaksudkan untuk diberikan pada wanita.

    Dalam studi klinis, setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec-rvox, DNA transgen terdeteksi dalam air mani. Dalam studi nonklinis pada tikus sehat, DNA vektor terdeteksi di testis setidaknya 182 hari pasca pemberian valoctocogene roxaparvovec-rvox pada tingkat dosis 2,1 × 1014vg/kg. Dalam studi perkawinan pada tikus dengan defisiensi imun, valoctocogene roxaparvovec-rvox tidak terdeteksi pada jaringan hati keturunan betina naif yang dikawinkan dengan tikus jantan yang diberi dosis.

    Selama 6 bulan setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec, pria dengan potensi reproduksi dan pasangan wanitanya harus mencegah atau menunda kehamilan dengan menggunakan alat kontrasepsi yang efektif, dan pria tidak boleh mendonorkan air maninya.

    Penggunaan untuk Anak

    Keamanan dan efektivitas valoctocogene roxaparvovec pada pasien anak belum diketahui.

    Penggunaan Geriatrik

    Seorang pasien berusia ≥ 65 tahun diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox dalam studi klinis. Studi klinis tidak mencakup jumlah pasien berusia 65 tahun ke atas yang cukup untuk menentukan apakah ada perbedaan kemanjuran atau keamanan dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.

    Pasien Positif Human Immunodeficiency Virus (HIV)

    Dalam studi klinis, 3 pasien terinfeksi HIV telah diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox. Studi klinis tidak mencakup jumlah pasien dengan HIV yang cukup untuk menentukan apakah kemanjuran dan keamanan berbeda dibandingkan dengan pasien tanpa infeksi HIV.

    Seorang pasien terinfeksi HIV yang diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox mengalami cedera hepatoseluler yang kemudian sembuh dan dikaitkan dengan pemberian bersamaan dengan obat antiretroviral Efavirenz.

    Inhibitor Faktor VIII

    Keamanan dan efektivitas valoctocogene roxaparvovec pada pasien dengan inhibitor faktor VIII sebelumnya atau yang aktif belum diketahui. Pasien dengan inhibitor faktor VIII aktif sebaiknya tidak menggunakan valoctocogene roxaparvovec.

    Setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec, pasien harus dipantau perkembangan inhibitor faktor VIII dengan observasi klinis dan tes laboratorium yang sesuai.

    Gangguan hati

    Keamanan dan efektivitas valoctocogene roxaparvovec pada pasien dengan gangguan hati belum diketahui. Studi klinis mengecualikan pasien dengan sirosis hati yang diketahui, fibrosis yang signifikan (stadium 3 atau 4 pada skala Batts-Ludwig atau setara), hepatitis B atau C saat ini, atau riwayat keganasan hati. Tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan hati.

    Gangguan Ginjal

    Keamanan dan efektivitas valoctocogene roxaparvovec pada pasien dengan gangguan ginjal belum diketahui. Tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan ginjal.

    Efek Samping yang Umum
  • Reaksi merugikan yang paling umum (insiden ≥ 5%) adalah mual, kelelahan, sakit kepala, reaksi terkait infus, muntah, dan sakit perut.
  • Kelainan laboratorium yang paling umum (insiden ≥ 10%) adalah peningkatan ALT, peningkatan AST, peningkatan laktat dehidrogenase (LDH), peningkatan kreatin fosfokinase (CPK), peningkatan tingkat aktivitas faktor VIII, peningkatan gamma-glutamil transferase (GGT) dan peningkatan konsentrasi bilirubin > ULN.

    • Apa pengaruh obat lain Valoctocogene Roxaparvovec

    Obat Tertentu

    Sangat penting agar label produsen dikonsultasikan untuk informasi lebih rinci mengenai interaksi dengan obat ini, termasuk kemungkinan penyesuaian dosis. Sorotan interaksi:

    Sebelum pemberian valoctocogene roxaparvovec, pengobatan yang ada pada pasien harus ditinjau untuk menentukan apakah obat tersebut harus dimodifikasi untuk mencegah antisipasi interaksi yang dijelaskan dalam bagian ini.

    Obat-obatan yang diminum bersamaan harus dipantau setelah pemberian valoctocogene roxaparvovec, dan kebutuhan untuk mengganti obat-obatan bersamaan berdasarkan status hati dan risiko pasien harus dievaluasi. Ketika pengobatan baru dimulai, pemantauan ketat terhadap tingkat aktivitas ALT dan faktor VIII (misalnya, setiap minggu hingga setiap 2 minggu pada bulan pertama) disarankan untuk menilai potensi efek pada kedua tingkat tersebut.

    Tidak ada interaksi in vivo penelitian telah dilakukan.

    Isotretinoin: Pada satu pasien, penurunan aktivitas faktor VIII tanpa peningkatan ALT terdeteksi setelah memulai pengobatan dengan isotretinoin sistemik setelah infus valoctocogene roxaparvovec-rvox. Sebuah studi in vitro pada hepatosit primer manusia menunjukkan bahwa isotretinoin menekan transkripsi faktor VIII yang tidak bergantung pada hepatotoksisitas, tanpa dampak pada ALT, dan ekspresi sebagian dipulihkan setelah penghentian pengobatan isotretinoin. Isotretinoin tidak dianjurkan pada pasien yang mendapat manfaat dari valoctocogene roxaparvovec.

    Efavirenz: Satu pasien HIV positif yang diobati dengan valoctocogene roxaparvovec-rvox dengan dosis 4 × 1013 vg/kg saat menggunakan rejimen ART yang terdiri dari efavirenz, Lamivudine, dan Tenofovir mengalami peningkatan ALT, AST, dan GGT (> 5,0 × ULN) dan serum bilirubin (> ULN dan hingga 1,5 × ULN) tanpa gejala pada Minggu ke-4. Reaksi teratasi setelah rejimen ART diubah menjadi rejimen tanpa efavirenz. Sebuah penelitian in vitro pada hepatosit primer manusia menunjukkan bahwa efavirenz menekan transkripsi faktor VIII yang tidak bergantung pada hepatotoksisitas, dan ekspresi tidak pulih setelah penghentian efavirenz. Efavirenz tidak dianjurkan pada pasien yang diobati dengan valoctocogene roxaparvovec.

    Interaksi dengan agen yang dapat mengurangi atau meningkatkan konsentrasi kortikosteroid plasma: Agen yang dapat mengurangi atau meningkatkan konsentrasi kortikosteroid plasma (misalnya, agen yang menginduksi atau menghambat sitokrom P450 3A4) dapat menurunkan kemanjuran rejimen kortikosteroid atau meningkatkan efek sampingnya.

    Vaksinasi: Sebelum infus valoctocogene roxaparvovec-rvox, pastikan vaksinasi terkini. Jadwal vaksinasi individu mungkin perlu disesuaikan untuk mengakomodasi terapi imunosupresif yang dilakukan secara bersamaan. Vaksin hidup tidak boleh diberikan kepada pasien saat menjalani terapi imunosupresif.

    Penafian

    Segala upaya telah dilakukan untuk memastikan bahwa informasi yang diberikan oleh Drugslib.com akurat, terkini -tanggal, dan lengkap, namun tidak ada jaminan mengenai hal tersebut. Informasi obat yang terkandung di sini mungkin sensitif terhadap waktu. Informasi Drugslib.com telah dikumpulkan untuk digunakan oleh praktisi kesehatan dan konsumen di Amerika Serikat dan oleh karena itu Drugslib.com tidak menjamin bahwa penggunaan di luar Amerika Serikat adalah tepat, kecuali dinyatakan sebaliknya. Informasi obat Drugslib.com tidak mendukung obat, mendiagnosis pasien, atau merekomendasikan terapi. Informasi obat Drugslib.com adalah sumber informasi yang dirancang untuk membantu praktisi layanan kesehatan berlisensi dalam merawat pasien mereka dan/atau untuk melayani konsumen yang memandang layanan ini sebagai pelengkap, dan bukan pengganti, keahlian, keterampilan, pengetahuan, dan penilaian layanan kesehatan. praktisi.

    Tidak adanya peringatan untuk suatu obat atau kombinasi obat sama sekali tidak boleh ditafsirkan sebagai indikasi bahwa obat atau kombinasi obat tersebut aman, efektif, atau sesuai untuk pasien tertentu. Drugslib.com tidak bertanggung jawab atas segala aspek layanan kesehatan yang diberikan dengan bantuan informasi yang disediakan Drugslib.com. Informasi yang terkandung di sini tidak dimaksudkan untuk mencakup semua kemungkinan penggunaan, petunjuk, tindakan pencegahan, peringatan, interaksi obat, reaksi alergi, atau efek samping. Jika Anda memiliki pertanyaan tentang obat yang Anda konsumsi, tanyakan kepada dokter, perawat, atau apoteker Anda.

    Kata Kunci Populer