Valproate/Divalproex

Nama-nama merek: Depakote
Kelas obat: Agen Antineoplastik , Agen Antineoplastik

Penggunaan Valproate/Divalproex

Asam valproat (bentuk terionisasi: valproat) adalah bagian aktif untuk natrium valproat dan natrium divalproex.

Kejang Absensi (Petit Mal)

Digunakan sendiri atau dengan antikonvulsan lain (misalnya, ethosuximide) sebagai terapi lini pertama dalam penatalaksanaan profilaksis kejang absensi sederhana dan kompleks (petit mal).

Bersama dengan antikonvulsan lain dalam pengelolaan beberapa jenis kejang yang mencakup kejang absen.

Kejang Parsial Kompleks

Digunakan sendiri atau dengan antikonvulsan lain (misalnya karbamazepin, fenitoin) sebagai terapi lini pertama dalam penatalaksanaan profilaksis kejang parsial kompleks yang terjadi sendiri atau bersamaan dengan jenis kejang lainnya .

Kejang Umum

Terapi lini pertama untuk kejang umum, termasuk tonik-klonik umum primer† [di luar label], tidak adanya tonik-klonik umum primer† [di luar label], mioklonik† [dinonaktifkan -label], atau kejang atonik† [di luar label], terUTAma bila terdapat lebih dari satu jenis kejang umum.

Kejang Parsial Sederhana

Terapi lini pertama untuk penatalaksanaan kejang parsial sederhana† [di luar label].

Status Epilepticus

Telah diberikan secara rektal† atau melalui infus intragastrik† dengan beberapa keberhasilan dalam pengelolaan status epileptikus† yang sulit disembuhkan dengan diazepam IV.

Formulasi parenteral asam valproat telah dipelajari dan efektif bila diberikan secara IV† dalam pengelolaan status epileptikus.

Kejang yang Berhubungan dengan Sindrom Dravet

Telah digunakan dalam pengobatan kejang yang berhubungan dengan Sindrom Dravet†. Meskipun bukti dari penelitian terkontrol terbatas, obat ini dianggap sebagai terapi lini pertama untuk kondisi ini.

Gangguan Bipolar

Terapi sendiri atau sebagai komponen terapi kombinasi (misalnya dengan litium, obat antipsikotik [misalnya Olanzapine], antidepresan, karbamazepin) untuk pengobatan manik akut atau episode campuran yang berhubungan dengan bipolar gangguan, dengan atau tanpa ciri-ciri psikotik.

American Psychiatric Association (APA) saat ini merekomendasikan terapi kombinasi dengan asam valproat ditambah agen antipsikotik atau dengan lithium ditambah agen antipsikotik sebagai terapi obat lini pertama untuk pengobatan akut episode manik atau campuran yang lebih parah dan monoterapi dengan salah satu obat ini untuk episode yang tidak terlalu parah.

Asam valproat atau litium juga direkomendasikan untuk pengobatan akut awal siklus cepat.

Beberapa dokter menyarankan agar terapi asam valproat digunakan dalam pasien dengan gangguan bipolar atau gangguan skizoafektif, tipe bipolar, yang tidak memberikan respons yang memadai terHADap atau tidak dapat mentoleransi pengobatan dengan garam litium atau terapi lain (misalnya, karbamazepin), terutama jika pasien menunjukkan gejala sisa manik, atau dengan gejala manik yang cepat. -bersepeda, mania disforik atau hipomania, kelainan neurologis terkait, atau kelainan otak organik.

Migrain

Profilaksis sakit kepala migrain.

Karena asam valproat menimbulkan bahaya bagi janin (lihat Risiko Janin dalam Kotak Peringatan dan juga lihat Kehamilan dalam Perhatian), jangan gunakan pada wanita hamil untuk profilaksis migrain; pada pasien seperti itu, risiko obat lebih besar daripada manfaat yang mungkin didapat. Gunakan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak hanya jika obat tersebut penting.

Konsorsium Sakit Kepala AS menyatakan bahwa asam valproat memiliki khasiat sedang hingga tinggi untuk profilaksis sakit kepala migrain.

Juga telah digunakan secara IV† untuk penatalaksanaan akut† (yaitu, terapi gagal) sakit kepala migrain; namun, peran obat dibandingkan terapi akut lainnya memerlukan penjelasan lebih lanjut.

Skizofrenia

Sebagai tambahan terhadap obat antipsikotik dalam penatalaksanaan gejala skizofrenia† pada pasien yang gagal memberikan respons yang cukup terhadap uji coba obat antipsikotik saja.

APA dan beberapa dokter menyatakan bahwa agen antikonvulsan seperti asam valproat dan natrium divalproex mungkin berguna sebagai tambahan pada pasien skizofrenia dengan mood labilitas yang menonjol atau pada pasien dengan perilaku gelisah, agresif, bermusuhan, atau kekerasan.

APA menyatakan bahwa, kecuali pasien skizofrenia yang penyakitnya memiliki komponen afektif yang kuat, monoterapi dengan asam valproat atau natrium divalproex belum terbukti efektif secara substansial dalam pengobatan skizofrenia jangka panjang.

Kaitkan obat-obatan

Cara Penggunaan Valproate/Divalproex

Umum

Jangan menghentikan antikonvulsan secara tiba-tiba, termasuk asam valproat, pada pasien dengan gangguan kejang; hentikan secara bertahap untuk meminimalkan potensi peningkatan frekuensi kejang.

Pantau pasien secara ketat untuk mengetahui perubahan perilaku yang nyata yang dapat mengindikasikan munculnya atau memburuknya pikiran atau perilaku bunuh diri atau depresi. (Lihat Risiko Bunuh Diri di bagian Perhatian.)

Bagikan panduan pengobatan yang menjelaskan risiko dan manfaat terapi kepada pasien yang menerima formulasi obat oral.

Pemberian

Berikan valproate natrium secara oral atau infus IV; berikan asam valproat dan natrium divalproex secara oral.

Asam valproat juga telah diberikan secara rektal† melalui enema atau supositoria berbahan dasar lilin, namun bentuk sediaan rektal tidak tersedia secara komersial di AS.

Pemberian oral

Asam valproat, natrium valproat, dan natrium divalproex diberikan secara oral.

Jika terjadi iritasi GI, dapat diberikan bersama makanan atau secara bertahap meningkatkan dosis dari dosis awal yang rendah.

Pasien yang tidak dapat mentoleransi efek GI dari asam valproat atau natrium valproat dapat mentoleransi natrium divalproex.

Jika ada dosis yang terlewat, minumlah sesegera mungkin kecuali jika sudah hampir tiba waktunya untuk mengambil obat. dosis berikutnya. Jangan menggandakan dosis untuk mengganti dosis yang terlewat.

Tablet pelepasan diperpanjang natrium Divalproex tidak bersifat bioekuivalen dengan tablet pelepasan tertunda.

Meskipun tingkat penyerapan GI asam valproat dari kapsul yang mengandung partikel berlapis atau tablet natrium divalproex pelepasan tertunda adalah setara, konsentrasi puncak dan konsentrasi plasma yang dicapai dapat bervariasi (misalnya, konsentrasi puncak asam valproat umumnya lebih tinggi dengan tertunda- tablet pelepasan); peningkatan pemantauan konsentrasi asam valproat plasma dianjurkan jika satu bentuk sediaan diganti dengan yang lain.

Petunjuk Pemberian khusus formulasi

Berikan tablet pelepasan diperpanjang natrium divalproex (misalnya, Depakote ER) sekali sehari; untuk formulasi oral lainnya, berikan dalam dosis terbagi jika total dosis harian >250 mg.

Kapsul asam valproat: Telan kapsul utuh, jangan dikunyah, untuk mencegah iritasi mulut dan tenggorokan.

Larutan oral natrium valproat: Jangan diberikan pada minuman berkarbonasi.

Tablet pelepasan tertunda natrium divalproex (misalnya, Depakote) atau tablet pelepasan diperpanjang (misalnya, Depakote ER): Tablet yang ditelan utuh; jangan mengunyah atau menghancurkan.

Kapsul yang mengandung partikel berlapis natrium divalproex (mis., Kapsul Depakote Taburi): Telan kapsul utuh atau taburkan seluruh isi kapsul pada sedikit (sekitar 5 mL) makanan lunak (mis., saus apel , puding) dan segera ditelan (jangan dikunyah). Jangan menyimpan campuran untuk digunakan di kemudian hari.

Pemberian IV

Untuk informasi kompatibilitas larutan dan obat, lihat Kompatibilitas di bawah Stabilitas.

Injeksi natrium valproat ditujukan untuk Hanya untuk penggunaan IV.

Pengenceran

Untuk penggunaan IV, encerkan dosis injeksi natrium valproat yang sesuai dengan setidaknya 50 mL larutan IV yang kompatibel (misalnya, injeksi dekstrosa 5%, injeksi natrium klorida 0,9%, Ringer laktat injeksi). (Lihat Kompatibilitas Solusi pada Stabilitas.)

Kecepatan Pemberian

Infus larutan IV encer selama 60 menit; pabrikan merekomendasikan agar kecepatannya tidak melebihi 20 mg/menit.

Infus IV cepat telah dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping.

Pengalaman dari studi klinis dengan laju >20 mg/menit atau periode infus <60 menit terbatas.

Dalam studi tentang keamanan infus awal natrium valproat IV selama 5 hingga 10 menit (1,5–3 mg/kg per menit asam valproat), pasien umumnya mentoleransi infus cepat tersebut; namun, penelitian ini tidak dirancang untuk menilai kemanjuran rejimen tersebut.

Penggunaan infus cepat sebagai pengganti asam valproat oral secara parenteral belum diketahui.

Dosis

Dosis natrium valproat dan natrium divalproex dinyatakan dalam satuan asam valproat.

Harus menyesuaikan dosis dengan hati-hati dan perlahan sesuai dengan kebutuhan dan respons individu.

Kisaran terapi antikonvulsan telah disarankan 50–100 mcg/mL; pengendalian kejang kadang-kadang dapat terjadi dengan konsentrasi yang lebih rendah atau lebih tinggi, tetapi >150 mcg/mL biasanya bersifat toksik.

Untuk episode manik akut atau episode campuran pada gangguan bipolar, biasanya diberikan sesuai respons klinis dengan konsentrasi plasma 50– 125 mcg/mL.

Frekuensi efek samping (khususnya peningkatan konsentrasi enzim hati dan trombositopenia) mungkin berhubungan dengan dosis; pertimbangkan secara hati-hati manfaat dari peningkatan efek terapeutik yang mungkin menyertai dosis yang lebih tinggi terhadap risiko efek samping. (Lihat Trombositopenia di bagian Perhatian.)

Saat beralih ke tablet lepas lambat natrium divalproex pada pasien yang menerima asam valproat konvensional, gunakan dosis dan jadwal harian yang sama. Setelah stabilisasi dengan formulasi pelepasan tertunda, dapat membagi dosis harian dan memberikan 2 atau 3 kali sehari pada pasien tertentu.

Pasien Anak

Gangguan Kejang Kejang Parsial Kompleks (Monoterapi dan Terapi Tambahan) Oral ( persiapan konvensional, tertunda, dan pelepasan diperpanjang)

Dosis berlaku untuk bentuk sediaan konvensional (kapsul dan larutan), pelepasan tertunda (tablet), dan pelepasan diperpanjang (tablet) dari asam valproat (bagian aktif), natrium valproat, dan natrium divalproex.

Anak-anak ≥10 tahun: Awalnya, 10–15 mg/kg setiap hari.

Tingkatkan dosis sebesar 5–10 mg/kg setiap hari dengan interval mingguan, sesuai dengan respon dan tolerabilitas, hingga dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 60 mg/kg setiap hari.

Bila digunakan sebagai tambahan, dapat melanjutkan terapi antikonvulsan secara bersamaan, menyesuaikan dosis berdasarkan respons dan tolerabilitas. (Lihat Interaksi.)

Atau, mungkin mencoba menurunkan dosis antikonvulsan saat ini sebesar 25% setiap 2 minggu, baik dimulai bersamaan dengan inisiasi terapi asam valproat atau ditunda 1-2 minggu jika ada kekhawatiran bahwa kejang mungkin terjadi dengan pengurangan.

Kecepatan dan durasi penghentian antikonvulsan saat ini bisa sangat bervariasi; pantau pasien secara ketat selama periode ini untuk mengetahui peningkatan frekuensi kejang.

Saat mengubah pasien dari terapi antikonvulsan saat ini menjadi terapi asam valproat untuk pengobatan kejang parsial kompleks, mulai terapi asam valproat dengan dosis awal yang biasa.

IV

Dapat menggunakan terapi IV pada pasien yang terapi oral untuk sementara tidak memungkinkan, namun beralih ke pemberian oral sesegera mungkin secara klinis.

Pemberian IV dapat digunakan sebagai monoterapi atau sebagai terapi tambahan dalam penatalaksanaan gangguan kejang.

Dosis total harian yang biasa adalah setara untuk pemberian IV atau oral, dan dosis serta frekuensi pemberian yang digunakan dengan terapi oral pada gangguan kejang diharapkan sama dengan terapi IV, meskipun konsentrasi dan dosis plasma dipantau. penyesuaian mungkin diperlukan.

Berikan dosis harian >250 mg dalam dosis terbagi.

Penggunaan terapi IV selama >14 hari belum diketahui.

Penggunaan natrium valproat IV untuk monoterapi awal belum diteliti secara sistematis; namun, dosis dan titrasi yang biasa digunakan dengan terapi oral dapat digunakan dengan terapi parenteral.

Pantau pasien yang menerima dosis mendekati dosis maksimum yang dianjurkan yaitu 60 mg/kg setiap hari dengan cermat, terutama ketika obat penginduksi enzim tidak digunakan secara bersamaan.

Kejang Absen Sederhana atau Kompleks Oral (konvensional, tertunda -, dan sediaan pelepasan diperpanjang)

Dosis berlaku untuk bentuk sediaan konvensional (kapsul dan larutan), pelepasan tertunda (tablet), dan pelepasan diperpanjang (tablet) dari asam valproat (bagian aktif), natrium valproat, dan divalproex sodium.

Awalnya, 15 mg/kg setiap hari.

Tingkatkan dosis sebesar 5–10 mg/kg setiap hari dengan interval mingguan, sesuai dengan respon dan tolerabilitas, hingga dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 60 mg/kg setiap hari.

IV

Dapat menggunakan terapi IV pada pasien yang terapi oral untuk sementara tidak memungkinkan, namun beralih ke pemberian oral sesegera mungkin secara klinis.

Dosis total harian yang biasa adalah setara untuk pemberian IV atau oral, dan dosis serta frekuensi pemberian yang digunakan dengan terapi oral pada gangguan kejang diharapkan sama dengan terapi IV, meskipun konsentrasi dan dosis plasma dipantau. penyesuaian mungkin diperlukan.

Berikan dosis harian >250 mg dalam dosis terbagi.

Penggunaan terapi IV selama >14 hari belum diteliti sampai saat ini.

Penggunaan natrium valproat IV untuk monoterapi awal belum diteliti secara sistematis; namun, dosis dan titrasi yang biasa digunakan dengan terapi oral dapat digunakan dengan terapi parenteral.

Pantau pasien yang menerima dosis mendekati dosis maksimum yang dianjurkan yaitu 60 mg/kg setiap hari, terutama bila obat penginduksi enzim tidak digunakan secara bersamaan.

Kejang yang Berhubungan dengan Sindrom Dravet† Oral

Dosis awal 10–15 mg/kg setiap hari (dalam 2–3 dosis terbagi) dengan target dosis harian 25–60 mg/kg setiap hari telah digunakan, berdasarkan pada respon klinis, tolerabilitas, dan konsentrasi darah.

Dewasa

Gangguan Kejang Kejang Parsial Kompleks Oral (sediaan konvensional, pelepasan tertunda, dan pelepasan diperpanjang)

Dosis berlaku untuk konvensional (kapsul dan larutan), pelepasan tertunda (kapsul dan tablet ), dan bentuk sediaan extended-release (tablet) dari asam valproat (bagian aktif), natrium valproat, dan natrium divalproex.

Awalnya, 10–15 mg/kg setiap hari.

Tingkatkan dosis sebesar 5–10 mg/kg setiap hari dengan interval mingguan sampai kejang terkontrol atau efek samping mencegah peningkatan dosis lebih lanjut, biasanya hingga 60 mg/kg setiap hari sesuai dengan respons dan tolerabilitas.

Bila digunakan sebagai tambahan, dapat melanjutkan terapi antikonvulsan secara bersamaan, menyesuaikan dosis berdasarkan respons dan tolerabilitas. (Lihat Interaksi.)

Atau, mungkin mencoba menurunkan dosis antikonvulsan saat ini sebesar 25% setiap 2 minggu, baik dimulai bersamaan dengan inisiasi terapi asam valproat atau ditunda 1-2 minggu jika ada kekhawatiran bahwa kejang mungkin terjadi dengan pengurangan.

Kecepatan dan durasi penghentian antikonvulsan saat ini bisa sangat bervariasi; pantau pasien dengan cermat selama periode ini untuk meningkatkan frekuensi kejang.

IV

Dapat menggunakan terapi IV pada pasien yang terapi oral untuk sementara tidak memungkinkan, namun beralih ke pemberian oral sesegera mungkin secara klinis.

Pemberian IV dapat digunakan untuk monoterapi atau sebagai terapi tambahan dalam pengelolaan gangguan kejang.

Total dosis harian yang biasa setara untuk pemberian IV atau oral, serta dosis dan frekuensinya pemberian yang digunakan dengan terapi oral pada gangguan kejang diharapkan sama dengan terapi IV, meskipun pemantauan konsentrasi plasma dan penyesuaian dosis mungkin diperlukan.

Berikan dosis harian >250 mg dalam dosis terbagi.

Penggunaan terapi IV selama >14 hari belum diketahui.

Penggunaan natrium valproat IV untuk monoterapi awal belum diteliti secara sistematis; namun, dosis dan titrasi yang biasa digunakan dengan terapi oral dapat digunakan dengan terapi parenteral.

Pantau pasien yang menerima dosis mendekati dosis maksimum yang dianjurkan yaitu 60 mg/kg setiap hari dengan cermat, terutama bila obat penginduksi enzim tidak digunakan. digunakan secara bersamaan.

Kejang Absen Sederhana atau Kompleks Oral (sediaan konvensional, pelepasan tertunda, dan pelepasan diperpanjang)

Dosis berlaku untuk konvensional (kapsul dan larutan), pelepasan tertunda (tablet), dan pelepasan diperpanjang ( tablet) bentuk sediaan asam valproat (bagian aktif), natrium valproat, dan natrium divalproex.

Awalnya, 15 mg/kg setiap hari.

Tingkatkan dosis sebesar 5–10 mg/kg setiap hari dengan interval mingguan, sesuai dengan respon dan tolerabilitas, hingga dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 60 mg/kg setiap hari.

IV

Dapat menggunakan terapi IV pada pasien yang terapi oral untuk sementara tidak memungkinkan, namun beralih ke pemberian oral sesegera mungkin secara klinis.

Dosis total harian yang biasa adalah setara untuk pemberian IV atau oral, dan dosis serta frekuensi pemberian yang digunakan dengan terapi oral pada gangguan kejang diharapkan sama dengan terapi IV, meskipun konsentrasi dan dosis plasma dipantau. penyesuaian mungkin diperlukan.

Berikan dosis harian >250 mg dalam dosis terbagi.

Penggunaan terapi IV selama >14 hari belum diketahui.

Penggunaan natrium valproat IV untuk monoterapi awal belum diteliti secara sistematis; namun, dosis dan titrasi yang biasa digunakan dengan terapi oral dapat digunakan dengan terapi parenteral.

Pantau pasien yang menerima dosis mendekati dosis maksimum yang dianjurkan yaitu 60 mg/kg setiap hari dengan cermat, terutama bila obat penginduksi enzim tidak digunakan. digunakan secara bersamaan.

Kejang Terkait dengan Sindrom Dravet† Oral

Dosis awal 10–15 mg/kg setiap hari (dalam 2–3 dosis terbagi) dengan target dosis harian 25–60 mg/kg setiap hari telah digunakan , berdasarkan respon klinis, tolerabilitas, dan konsentrasi darah.

Konversi Gangguan Kejang dari Tablet Divalproex Sodium Delayed-release (misalnya Depakote) ke Tablet Extended-release (misalnya Depakote ER) Oral

Saat mengubah pasien yang gangguan kejangnya dapat dikontrol dengan tablet lepas lambat natrium divalproex menjadi tablet lepas lambat, berikan obat satu kali sehari dengan total dosis harian 8–20% lebih tinggi dibandingkan dosis lepas lambat yang diterima pasien.

Untuk pasien yang obat lepas lambat setiap hari Dosis tidak dapat langsung dikonversi ke dosis pelepasan diperpanjang yang tersedia secara komersial, pertimbangkan untuk meningkatkan dosis harian total pelepasan tertunda ke dosis berikutnya yang lebih tinggi sebelum mengkonversi ke dosis total harian pelepasan diperpanjang yang sesuai sesuai kebijakan dokter.

Tahan api Status Epilepticus Rektal†

400–600 mg asam valproat telah diberikan melalui enema atau supositoria berbahan dasar lilin dengan interval 6 jam.

Gangguan Bipolar Manik atau Episode Campuran Oral

Awalnya, 750 mg setiap hari dalam dosis terbagi sebagai tablet lepas lambat (misalnya Depakote) atau 25 mg/kg sekali sehari sebagai tablet lepas lambat (misalnya Depakote ER) untuk episode akut.

Untuk episode akut, tingkatkan dosis secepat mungkin untuk mencapai dosis terapeutik terendah yang menghasilkan efek klinis yang diinginkan atau konsentrasi plasma yang diinginkan; Namun, produsen menganjurkan agar dosisnya tidak melebihi 60 mg/kg setiap hari.

Dalam studi klinis, diberikan sesuai respons klinis dengan konsentrasi plasma 50–125 mcg/mL.

Khasiat setelah 3 minggu tidak dievaluasi secara sistematis; jika dilanjutkan, evaluasi kembali secara berkala kegunaan dan risiko jangka panjang bagi masing-masing pasien.

Keamanan terapi antimanik jangka panjang didukung oleh data dari tinjauan catatan yang melibatkan sekitar 360 pasien yang dirawat selama >3 bulan.

Pedoman dosis untuk terapi pemeliharaan† kurang berbasis bukti dibandingkan yang digunakan untuk terapi akut, dan dosis yang lebih rendah daripada yang digunakan untuk terapi akut kadang-kadang telah digunakan.

Profilaksis Migrain dari Serangan Kronis Oral

Awalnya, 500 mg sekali sehari sebagai tablet lepas lambat (misalnya, Depakote ER).

Pemeliharaan: Setelah 1 minggu pada dosis awal tablet lepas lambat, dosis dapat ditingkatkan menjadi 1 g setiap hari. Beberapa pasien mungkin mendapat manfaat dari dosis hingga 1 g setiap hari. Tidak ada bukti adanya manfaat tambahan dengan dosis yang lebih tinggi.

Jika pasien memerlukan penyesuaian dosis yang lebih kecil daripada yang tersedia dengan menggunakan tablet lepas lambat, gunakan tablet lepas lambat sebagai gantinya.

Skizofrenia† Oral

Secara umum, untuk terapi tambahan, berikan dengan dosis yang sama, dan dengan konsentrasi plasma terapeutik yang dihasilkan sama, seperti pada penatalaksanaan gangguan kejang.

Batas Peresepan

Pasien Anak

Gangguan Kejang Mulut

Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 60 mg/kg setiap hari; jika respons terapeutik tidak tercapai, pantau konsentrasi plasma.

Dewasa

Gangguan Kejang Oral

Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 60 mg/kg setiap hari; jika respons terapeutik tidak tercapai, pantau konsentrasi plasma.

Gangguan Bipolar Episode Manik atau Campuran Oral

Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 60 mg/kg setiap hari.

Profilaksis Migrain dari Serangan Kronis Oral

Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 1 g setiap hari.

Populasi Khusus

Gangguan Hati

Karena penurunan pengikatan protein secara signifikan, pemantauan konsentrasi obat total (terikat + tidak terikat) mungkin menyesatkan.

Gangguan Ginjal

Penyesuaian dosis tampaknya tidak diperlukan.

Karena penurunan pengikatan protein secara signifikan, pemantauan konsentrasi obat total (terikat + tidak terikat) mungkin menyesatkan.

Pasien Geriatri

Kurangi dosis awal karena penurunan pembersihan asam valproat yang tidak terikat dan kemungkinan sensitivitas yang lebih besar terhadap efek samping (misalnya, mengantuk); meningkatkan dosis berikutnya lebih lambat.

Pertimbangkan pengurangan atau penghentian dosis pada pasien geriatri dengan penurunan asupan makanan atau cairan dan pada pasien dengan rasa mengantuk yang berlebihan. (Lihat Somnolen pada Pasien Geriatri pada bagian Perhatian dan lihat juga Penggunaan Geriatri pada bagian Perhatian.)

Tentukan dosis terapeutik akhir berdasarkan tolerabilitas dan respons klinis.

Jenis Kelamin

Tidak diperlukan penyesuaian dosis hanya berdasarkan jenis kelamin.

Peringatan

Kontraindikasi
  • Penyakit hati atau disfungsi hati yang parah.
  • Pasien dengan kelainan mitokondria akibat mutasi POLG dan anak <2 tahun yang diduga menderita kelainan terkait POLG.
  • Dikenal hipersensitivitas terhadap asam valproat, natrium valproat, natrium divalproex, atau bahan apa pun dalam formulasi masing-masing.
  • Gangguan siklus Urea. (Lihat Gangguan Siklus Urea [UCD] di bagian Perhatian.)
  • Gunakan untuk profilaksis sakit kepala migrain pada wanita hamil. (Lihat Kehamilan di bagian Perhatian.)
    • Peringatan/Tindakan Pencegahan

    Peringatan

    Hepatotoksisitas

    Dapat menyebabkan hepatotoksisitas yang serius dan berpotensi fatal. (Lihat Hepatotoksisitas dalam Kotak Peringatan.)

    Anak-anak dan pasien yang menerima beberapa antikonvulsan atau mereka yang memiliki kelainan metabolisme bawaan, kelainan kejang parah yang disertai keterbelakangan mental, atau penyakit otak organik mungkin berisiko tertentu.

    Insiden gagal hati akut dan kematian yang diakibatkannya lebih tinggi dilaporkan pada pasien dengan sindrom neurometabolik herediter yang disebabkan oleh mutasi POLG dibandingkan pasien tanpa kelainan tersebut; sebagian besar kasus diidentifikasi pada anak-anak dan remaja.

    Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati.

    Segera hentikan asam valproat jika terdapat disfungsi hati yang parah, dicurigai atau nyata. Dalam beberapa kasus, disfungsi hati telah berkembang meskipun obat telah dihentikan.

    Pankreatitis

    Dapat menyebabkan pankreatitis yang mengancam jiwa. (Lihat Pankreatitis dalam Kotak Peringatan.)

    Gangguan Siklus Urea (UCD)

    Ensefalopati hiperamonemia yang berpotensi fatal dapat terjadi setelah memulai terapi pada pasien dengan UCD, sekelompok kelainan genetik yang jarang terjadi, khususnya defisiensi ornithine transcarbamylase. (Lihat Kontraindikasi di bawah Perhatian.)

    Konsentrasi amonia plasma tidak dipelajari secara sistematis setelah pemberian IV; namun, hiperamonemia dengan ensefalopati dilaporkan pada setidaknya 2 pasien yang menerima infus natrium valproat IV.

    Sarankan pasien untuk segera menghubungi dokter jika gejala gangguan ini (misalnya, lesu, muntah, perubahan status mental) mengembangkan.

    Jika gejala tersebut muncul, tentukan konsentrasi amonia plasma, dan jika meningkat, hentikan terapi.

    Memulai pengobatan yang tepat untuk hiperamonemia dan mengevaluasi pasien untuk penyakit UCD yang mendasarinya.

    Sebelum memulai terapi, pertimbangkan untuk mengevaluasi UCD pada pasien dengan: riwayat ensefalopati atau koma yang tidak diketahui penyebabnya, ensefalopati terkait dengan beban protein, ensefalopati terkait kehamilan atau pascapersalinan, keterbelakangan mental yang tidak diketahui penyebabnya, atau riwayat peningkatan konsentrasi amonia atau glutamin plasma; pasien dengan muntah dan kelesuan siklis, iritabilitas ekstrem episodik, ataksia, konsentrasi BUN rendah, atau penghindaran protein; pasien dengan riwayat keluarga UCD atau kematian bayi yang tidak diketahui penyebabnya (khususnya laki-laki); atau mereka yang memiliki tanda atau gejala UCD lainnya.

    Peningkatan konsentrasi amonia tanpa gejala lebih sering terjadi dibandingkan hiperamonemia tanpa gejala. Pada pasien dengan peningkatan tanpa gejala, pantau dengan cermat konsentrasi amonia plasma dan, jika peningkatan terus berlanjut, pertimbangkan penghentian obat.

    Risiko Janin

    Dapat menyebabkan NTD dan malformasi struktural lainnya (misalnya, cacat kraniofasial, malformasi kardiovaskular, anomali yang melibatkan berbagai sistem tubuh) setelah paparan dalam rahim. Selain itu, penurunan IQ dan gangguan kognitif lainnya diamati pada anak-anak yang terpapar di dalam rahim. (Lihat Risiko Janin dalam Kotak Peringatan.)

    Dalam penelitian pada hewan, efek merugikan pada janin, termasuk malformasi struktural (misalnya tulang, jantung, urogenital), cacat penutupan tabung saraf, retardasi pertumbuhan intrauterin, kelainan neurobehavioral, dan kematian, diamati.

    Jangan gunakan pada wanita hamil untuk pencegahan sakit kepala migrain; gunakan hanya pada wanita hamil dengan epilepsi atau gangguan bipolar jika benar-benar diperlukan. (Lihat Kehamilan dalam Perhatian.)

    Risiko Bunuh Diri

    Peningkatan risiko bunuh diri (ide atau perilaku bunuh diri) yang diamati dalam analisis penelitian yang menggunakan berbagai antikonvulsan pada pasien dengan epilepsi, gangguan kejiwaan (misalnya gangguan bipolar, depresi, kecemasan), dan kondisi lain (misalnya migrain, nyeri neuropatik); risiko pada pasien yang menerima antikonvulsan (0,43%) kira-kira dua kali lipat dibandingkan pada pasien yang menerima plasebo (0,24%). Peningkatan risiko bunuh diri diamati ≥1 minggu setelah dimulainya terapi antikonvulsan dan berlanjut hingga 24 minggu. Risiko lebih tinggi pada pasien epilepsi dibandingkan dengan mereka yang menerima antikonvulsan untuk kondisi lain.

    Pantau secara ketat semua pasien yang saat ini menerima atau memulai terapi antikonvulsan untuk mengetahui perubahan perilaku yang mungkin mengindikasikan munculnya atau memburuknya pikiran atau perilaku bunuh diri atau depresi.

    Seimbangkan risiko bunuh diri dengan risiko penyakit yang tidak diobati. Epilepsi dan penyakit lain yang diobati dengan antikonvulsan berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas serta peningkatan risiko bunuh diri. Jika pikiran atau perilaku untuk bunuh diri muncul selama terapi antikonvulsan, pertimbangkan apakah gejala ini mungkin berhubungan dengan penyakit itu sendiri. (Lihat Nasihat untuk Pasien.)

    Atrofi Otak

    Atrofi otak dan otak kecil (atau pseudoatrofi) yang dilaporkan selama pengalaman pascapemasaran; mungkin bersifat irreversible atau reversible. Beberapa pasien sembuh dengan gejala sisa permanen.

    Pantau pasien secara rutin untuk mengetahui adanya gangguan motorik dan kognitif selama terapi; jika ada manifestasi atrofi otak yang muncul atau dicurigai, evaluasi apakah terapi harus dilanjutkan.

    Atrofi otak juga dilaporkan terjadi pada anak-anak yang terpapar asam valproat dalam kandungan. (Lihat Kehamilan dalam Perhatian.)

    Interaksi dengan Antibiotik Karbapenem

    Antibiotik karbapenem (misalnya, ertapenem, imipenem, meropenem) dapat menurunkan konsentrasi asam valproat plasma ke tingkat subterapeutik, sehingga mengakibatkan hilangnya kendali kejang. (Lihat Obat Tertentu dan Tes Laboratorium di bagian Interaksi.)

    Rasa mengantuk pada Pasien Geriatri

    Tidur yang dilaporkan, khususnya pada pasien geriatri. (Lihat Saran untuk Pasien.)

    Pada pasien geriatri dengan demensia, rasa mengantuk terjadi pada proporsi pasien yang menerima asam valproat yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo. Dehidrasi juga terjadi pada lebih banyak pasien yang diobati dengan asam valproat, walaupun perbedaannya tidak signifikan secara klinis. Pada beberapa pasien (kira-kira setengahnya) yang mengalami somnolen, terkait berkurangnya asupan nutrisi dan terjadi penurunan berat badan. (Lihat Penggunaan Geriatri di bagian Perhatian.)

    Pada pasien geriatri, tingkatkan dosis lebih perlahan dan pantau pasien secara teratur untuk mengetahui asupan cairan dan nutrisi, dehidrasi, perasaan mengantuk, dan efek samping lainnya. (Lihat Pasien Geriatri di bagian Dosis dan Cara Pemberian.)

    Trombositopenia

    Frekuensi efek samping yang berhubungan dengan asam valproat, khususnya peningkatan konsentrasi enzim hati dan trombositopenia, mungkin bergantung pada dosis.

    Kemungkinan trombositopenia tampaknya meningkat secara substansial pada konsentrasi total asam valproat plasma ≥110 mcg/mL (wanita) atau ≥135 mcg/mL (pria).

    Pertimbangkan manfaat terapeutik dari dosis yang relatif tinggi dengan kemungkinan trombositopenia terkait dosis dan efek samping lainnya.

    Pantau jumlah trombosit dan tes koagulasi sebelum memulai terapi asam valproat dan secara berkala selama terapi. Pemantauan tersebut juga dianjurkan sebelum operasi yang direncanakan (yaitu, elektif).

    Pertimbangkan tromboelastografi sebagai metode yang lebih andal untuk menilai efek asam valproat pada koagulasi.

    Jika terdapat bukti klinis perdarahan, memar, atau gangguan hemostasis/koagulasi selama terapi, kurangi dosis atau hentikan obat sambil menunggu evaluasi lebih lanjut.

    Hipotermia

    Hipotermia (penurunan suhu inti tubuh yang tidak disengaja hingga <35°C) dilaporkan berhubungan dengan terapi asam valproat, baik bersamaan dengan maupun tanpa adanya hiperamonemia (lihat Hiperamonemia dalam Perhatian). Dapat juga terjadi pada pasien yang menerima topiramate dan asam valproat secara bersamaan setelah memulai terapi topiramate atau meningkatkan dosis topiramate harian. (Lihat Hiperamonemia dan Ensefalopati terkait dengan Topiramate Bersamaan dalam Perhatian.)

    Pertimbangkan untuk menghentikan terapi asam valproat pada pasien yang mengalami manifestasi hipotermia, termasuk kelesuan, kebingungan, koma, dan perubahan signifikan pada sistem organ utama lainnya (mis. , sistem kardiovaskular dan pernapasan). Sertakan pemeriksaan konsentrasi amonia darah dalam penilaian klinis dan pengelolaan hipotermia. (Lihat Gangguan Siklus Urea [UCD] di bagian Perhatian.)

    Hiperamonemia

    Hiperammonemia dilaporkan; mungkin ada meskipun tes fungsi hati normal. Pada pasien yang mengalami kelesuan dan muntah yang tidak dapat dijelaskan atau perubahan status mental, pertimbangkan ensefalopati hiperamonemia dan ukur konsentrasi amonia darah. Pertimbangkan juga hiperamonemia pada pasien yang mengalami hipotermia.

    Jika konsentrasi amonia meningkat, hentikan terapi asam valproat dan mulai intervensi pengobatan yang tepat. Evaluasi juga pasien hiperamonemia untuk mengetahui kemungkinan terjadinya UCD. (Lihat Gangguan Siklus Urea [UCD] di bagian Perhatian.)

    Peningkatan konsentrasi amonia tanpa gejala lebih sering terjadi dan, bila terjadi, memerlukan pemantauan ketat terhadap konsentrasi amonia plasma.

    Hiperamonemia dan Ensefalopati Terkait dengan Topiramate

    Pemberian topiramate dan asam valproat secara bersamaan telah dikaitkan dengan hiperamonemia dengan atau tanpa ensefalopati pada pasien yang sebelumnya mentoleransi salah satu obat saja. Gejala klinis ensefalopati hiperamonemia sering kali berupa perubahan akut pada tingkat kesadaran dan/atau fungsi kognitif yang disertai kelesuan atau muntah. Hipotermia juga mungkin merupakan manifestasi hiperamonemia.

    Dalam kebanyakan kasus, tanda dan gejala mereda setelah penghentian salah satu obat. Tidak diketahui apakah monoterapi topiramate dikaitkan dengan hiperamonemia. Pasien dengan kelainan metabolisme bawaan atau penurunan aktivitas mitokondria hati mungkin berisiko lebih tinggi mengalami hiperamonemia dengan atau tanpa ensefalopati.

    Pada pasien yang mengalami kelesuan, muntah, atau perubahan status mental tanpa sebab yang jelas, pertimbangkan ensefalopati hiperamonemia dan ukur konsentrasi amonia darah. (Lihat Gangguan Siklus Urea [UCD] di bagian Perhatian, lihat Hiperamonemia di bagian Perhatian, dan lihat Obat Spesifik dan Tes Laboratorium di bagian Interaksi.)

    Kejang Pascatrauma

    Tingkat kematian lebih tinggi pada asam valproat (natrium valproat IV dibandingkan valproat oral asam) versus fenitoin IV pada pasien dengan cedera kepala akut yang menerima obat untuk pencegahan kejang pasca trauma; hubungan sebab akibat tidak terjalin.

    Sebaiknya tidak menggunakan natrium valproat IV pada trauma kepala akut untuk profilaksis kejang pasca trauma sambil menunggu penelitian lebih lanjut.

    Reaksi Sensitivitas

    Reaksi Hipersensitivitas Multi-organ

    Reaksi hipersensitivitas multi-organ dilaporkan jarang terjadi dalam hubungan temporal yang erat dengan inisiasi terapi asam valproat pada pasien dewasa dan anak-anak (waktu rata-rata untuk deteksi: 21 hari; rentang: 1–40 hari). Banyak kasus yang dilaporkan mengakibatkan rawat inap dan setidaknya satu kematian.

    Pasien biasanya, meskipun tidak eksklusif, datang dengan demam dan ruam yang berhubungan dengan keterlibatan sistem organ lain. Manifestasi terkait lainnya mungkin termasuk limfadenopati, hepatitis, kelainan tes fungsi hati, kelainan hematologi (misalnya eosinofilia, trombositopenia, neutropenia), pruritus, nefritis, oliguria, sindrom hepatorenal, arthralgia, dan asthenia. Gangguan ini bervariasi dalam ekspresinya, dan tanda serta gejala yang berhubungan dengan sistem organ lain juga dapat terjadi.

    Jika diduga terjadi reaksi hipersensitivitas multi-organ, hentikan asam valproat dan mulai pengobatan alternatif. Meskipun adanya sensitivitas silang dengan obat lain yang menyebabkan kelainan ini masih belum jelas, pengalaman dengan obat yang berhubungan dengan hipersensitivitas multiorgan menunjukkan kemungkinan hal ini.

    Reaksi Hipersensitivitas Lainnya

    Anafilaksis, fotosensitifitas, pruritus umum, sindrom Stevens-Johnson, eritema nodosum, dan eritema multiforme dilaporkan.

    Kasus nekrolisis epidermal toksik yang jarang terjadi, termasuk kasus fatal dalam a Bayi berusia 6 bulan menerima terapi asam valproat; namun, bayi menerima obat lain secara bersamaan.

    Kewaspadaan Umum

    Penghentian Terapi

    Jangan menghentikan obat antikonvulsan secara tiba-tiba pada pasien, termasuk wanita hamil, yang menerima obat untuk mencegah kejang besar; kemungkinan besar memicu status epileptikus disertai hipoksia dan ancaman terhadap kehidupan. (Lihat Kehamilan dalam Perhatian.)

    Pemantauan Obat Terapeutik

    Karena asam valproat dapat berinteraksi dengan obat yang diberikan secara bersamaan yang mampu menginduksi enzim hati, penentuan berkala konsentrasi asam valproat plasma dan obat bersamaan dianjurkan pada tahap awal. jalannya terapi. (Lihat Interaksi.)

    Efek pada Replikasi HIV dan Cytomegalovirus (CMV)

    Tampaknya merangsang replikasi HIV dan CMV dalam kondisi percobaan tertentu; Namun, kepentingan klinis tidak diketahui.

    Relevansinya dengan pasien yang menerima terapi antiretroviral yang menekan secara maksimal juga tidak diketahui.

    Pertimbangkan dampak ini ketika menafsirkan hasil tes mengenai kondisi klinis pasien HIV (tingkat RNA HIV plasma [viral load]) atau infeksi CMV.

    Residu Obat dalam Kotoran

    Residu obat dalam tinja jarang dilaporkan dengan formulasi natrium divalproex (misalnya, Depakote, Depakote ER, Depakote Taburkan Kapsul); beberapa kasus terjadi dengan adanya diare. Beberapa pasien memiliki kelainan anatomis (misalnya ileostomi, kolostomi) atau fungsional GI yang menurunkan waktu transit GI. Pantau konsentrasi asam valproat plasma dan status klinis pada pasien tersebut; pertimbangkan terapi alternatif jika diperlukan secara klinis.

    Populasi Tertentu

    Kehamilan

    Kategori D (epilepsi, gangguan bipolar); kategori X (profilaksis migrain). (Lihat Risiko Janin dalam Kotak Peringatan.)

    Registrasi Kehamilan Obat Antiepilepsi Amerika Utara (NAAED) di 888-233-2334 (untuk pasien); Informasi registri NAAED juga tersedia di situs web [Web].

    Risiko malformasi kongenital besar, khususnya NTD; Risiko tampaknya paling besar pada trimester pertama kehamilan. Tingkat malformasi besar pada bayi yang terpapar asam valproat dalam rahim adalah empat kali lipat lebih tinggi dibandingkan yang diamati pada bayi yang terpapar antikonvulsan lain.

    CDC memperkirakan risiko spina bifida pada janin pada wanita hamil yang diobati dengan asam valproat adalah sekitar 1–2%; perkiraan risiko spina bifida pada populasi umum adalah 0,06–0,07%.

    Suplementasi asam folat pada wanita hamil dapat menurunkan risiko NTD bawaan. Tidak diketahui apakah risiko NTD pada keturunan perempuan yang menerima asam valproat secara spesifik dikurangi dengan suplementasi asam folat. Suplementasi asam folat sebelum konsepsi dan selama kehamilan harus direkomendasikan secara rutin pada wanita.

    Paparan asam valproat di dalam rahim juga tampaknya meningkatkan risiko efek kognitif yang merugikan pada anak-anak. Penurunan skor IQ dan defisit kognitif lainnya (misalnya, penurunan memori, kemampuan verbal dan nonverbal, kefasihan dan orisinalitas kognitif, atau fungsi eksekutif; keterlambatan perkembangan mental; peningkatan kebutuhan pendidikan khusus) diamati dalam beberapa penelitian observasional pada anak-anak yang terpapar asam valproat dalam rahim dibandingkan dengan mereka yang tidak terpapar. Efek yang diamati bergantung pada dosis, dengan dosis yang lebih tinggi dikaitkan dengan hasil kognitif yang lebih buruk. Efek jangka panjang dari paparan tersebut tidak diketahui; juga tidak diketahui apakah risiko terjadi ketika paparan terhadap janin dibatasi sehubungan dengan durasi atau waktu (misalnya, trimester pertama) selama kehamilan.

    Kemungkinan hubungan antara paparan asam valproat di dalam rahim dan keterlambatan perkembangan, autisme, dan/atau gangguan spektrum autisme.

    Kelainan pembekuan darah neonatal yang berpotensi fatal dan gagal hati jarang terjadi pada ibu yang terpapar obat ini.

    Jangan gunakan pada wanita hamil untuk pencegahan sakit kepala migrain; digunakan pada wanita hamil dengan epilepsi atau gangguan bipolar hanya jika pengobatan lain gagal meredakan gejala secara memadai atau tidak dapat diterima.

    Digunakan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak hanya jika obat tersebut jelas terbukti penting dalam pengelolaan kondisi medis mereka; menggunakan kontrasepsi yang efektif. Pertimbangkan terapi alternatif pada wanita yang sedang merencanakan kehamilan.

    Tes untuk mendeteksi tabung saraf dan malformasi lainnya menggunakan prosedur yang berlaku saat ini harus dianggap sebagai bagian dari perawatan prenatal rutin dan ditawarkan kepada wanita hamil yang menerima asam valproat.

    Jika digunakan selama kehamilan, pantau parameter pembekuan dengan cermat.

    Jangan menghentikan antikonvulsan pada wanita hamil yang diberikan obat untuk mencegah kejang besar karena kemungkinan besar memicu status epileptikus yang disertai hipoksia dan ancaman terhadap kehidupan.

    Laktasi

    Distribusi ke dalam susu. Disarankan untuk berhati-hati.

    Penggunaan pada Anak

    Pengalaman penggunaan asam valproat oral dalam penatalaksanaan kejang menunjukkan bahwa anak-anak berusia <2 tahun mempunyai peningkatan risiko terjadinya hepatotoksisitas yang fatal. (Lihat Hepatotoksisitas dalam Kotak Peringatan.)

    Gunakan dengan sangat hati-hati dan hanya sebagai terapi agen tunggal pada anak-anak tersebut, dan pertimbangkan manfaat terapi dibandingkan risikonya.

    Insiden hepatotoksisitas yang fatal menurun secara signifikan pada kelompok pasien yang semakin tua (yaitu, usia >2 tahun).

    Anak-anak yang lebih kecil, terutama mereka yang menerima obat penginduksi enzim, akan memerlukan dosis pemeliharaan yang lebih besar untuk mencapai konsentrasi asam valproat total dan tidak terikat yang ditargetkan untuk pengelolaan kejang. Variabilitas fraksi bebas membatasi kegunaan klinis dari pemantauan konsentrasi total asam valproat serum saja.

    Interpretasi konsentrasi asam valproat pada anak-anak harus mencakup pertimbangan faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme hati dan pengikatan protein.

    Keamanan dan kemanjuran asam valproat untuk kejang parsial kompleks belum diketahui pada pasien anak berusia <10 tahun.

    Khasiat tablet lepas lambat (misalnya Depakote ER) untuk mania atau profilaksis migrain pada pasien anak tidak ditunjukkan dalam penelitian terkontrol plasebo.

    Keamanan dan tolerabilitas natrium divalproex pada pasien anak-anak tampak serupa dengan pada orang dewasa.

    Keamanan suntikan belum diteliti pada pasien anak berusia <2 tahun. Jika keputusan dibuat untuk menggunakan suntikan pada kelompok usia ini, gunakan dengan sangat hati-hati dan hanya sebagai monoterapi, dan pertimbangkan potensi manfaat dibandingkan kemungkinan risikonya.

    Penggunaan Geriatri

    Tidak ada pasien geriatri berusia >65 tahun yang terdaftar dalam uji coba terkontrol asam valproat oral untuk pengobatan episode manik yang berhubungan dengan gangguan bipolar. Dalam studi tinjauan kasus, persentase pasien berusia >65 tahun yang melaporkan cedera akibat kecelakaan, infeksi, nyeri, mengantuk, dan gemetar lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.

    Peningkatan risiko mengantuk pada pasien geriatri. (Lihat Somnolen pada Pasien Geriatri dalam Perhatian.)

    Keamanan dan kemanjuran asam valproat untuk pencegahan sakit kepala migrain pada pasien geriatri berusia >65 tahun belum diketahui.

    Tidak ada masalah keamanan unik yang diidentifikasi pada pasien geriatri berusia >65 tahun yang menerima natrium valproat IV dalam uji klinis.

    Penyesuaian dosis diperlukan pada pasien geriatri. (Lihat Pasien Geriatri di bagian Dosis dan Cara Pemberian.)

    Pantau pasien geriatri secara teratur untuk mengetahui asupan cairan dan nutrisi, dehidrasi, perasaan mengantuk, dan efek samping lainnya.

    Gangguan Hati

    Penyakit hati mengganggu kemampuan menghilangkan asam valproat. (Lihat Eliminasi: Populasi Khusus, pada Farmakokinetik.)

    Fraksi obat (aktif) yang tidak terikat meningkat secara signifikan karena penurunan albumin. Karena penurunan pengikatan protein, pemantauan konsentrasi obat total (terikat + tidak terikat) mungkin menyesatkan. (Lihat Distribusi: Populasi Khusus, pada Farmakokinetik.)

    Kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati atau disfungsi hati berat. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati. (Lihat Hepatotoksisitas dalam Kotak Peringatan dan lihat juga Hepatotoksisitas dalam Perhatian.)

    Efek Samping yang Umum

    Efek samping yang paling sering terjadi setelah memulai terapi adalah mual, muntah, dan gangguan pencernaan.

    Eruksi, inkontinensia tinja, gastroenteritis, glositis, perut kembung, hematemesis, abses periodontal, kelainan gigi, mulut kering, stomatitis, dan konstipasi dapat terjadi.

    Tidur, astenia, pusing, dan gemetar umumnya merupakan efek buruk pada sistem saraf yang paling sering dilaporkan.

    Selain itu, infus IV dapat menyebabkan efek lokal di tempat suntikan dan efek yang berhubungan dengan kecepatan infus.

    Apa pengaruh obat lain Valproate/Divalproex

    Oksidasi yang dimediasi mikrosomal CYP adalah jalur metabolisme yang relatif kecil.

    Obat yang Mempengaruhi Enzim Hati

    Obat yang mempengaruhi ekspresi enzim hati, khususnya glukuroniltransferase, dapat meningkatkan pembersihan asam valproat.

    Fenobarbital atau primidon, fenitoin, atau karbamazepin dapat menggandakan pembersihan asam valproat.

    Meningkatkan pemantauan asam valproat dan konsentrasi obat yang digunakan secara bersamaan setiap kali obat penginduksi enzim diperkenalkan atau dihentikan.

    Inhibitor isoenzim CYP kemungkinan besar tidak memiliki efek penting secara klinis terhadap pembersihan asam valproat.

    Obat Tertentu dan Tes Laboratorium

    Obat atau Tes

    Interaksi

    Komentar

    Acetaminophen

    Studi farmakokinetik terbatas menunjukkan sedikit atau tidak ada interaksi setelah pemberian bersamaan

    Asiklovir

    Dapat mengurangi konsentrasi antikonvulsan plasma ke tingkat subterapeutik; peningkatan frekuensi kejang dan memburuknya EEG dapat diamati

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati

    Alkohol

    Depresi SSP tambahan dapat terjadi

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati

    Amitriptyline

    Penurunan pembersihan plasma amitriptyline dan nortriptyline (metabolit amitriptyline yang aktif secara farmakologis)

    Pertimbangkan untuk memantau konsentrasi dan mengurangi dosis amitriptyline selama penggunaan bersamaan

    Antasida

    Studi farmakokinetik terbatas menunjukkan sedikit atau tidak ada interaksi sama sekali selama pemberian bersamaan

    Antikoagulan, oral (Warfarin)

    Dapat meningkatkan fraksi warfarin yang tidak terikat

    Relevansi klinis tidak diketahui ; pantau tes koagulasi selama penggunaan bersamaan

    Antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin, dan primidon)

    Depresi SSP yang berpotensi menyebabkan depresi parah (terutama dengan fenobarbital dan primidon)

    Pemberian asam valproat dan fenobarbital secara bersamaan (atau primidon yang dimetabolisme menjadi fenobarbital) dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi fenobarbital plasma dan perasaan mengantuk yang berlebihan

    Dapat menggantikan fenitoin dari pengikatan protein dan menghambat metabolismenya

    Amati dengan cermat kemungkinan neurotoksisitas jika fenobarbital atau primidon digunakan secara bersamaan

    Kombinasi dapat menyebabkan depresi SSP (mungkin parah) bahkan tanpa peningkatan substansial dalam konsentrasi serum salah satu obat

    Amati adanya kejang yang terjadi selama penggunaan fenitoin secara bersamaan; sesuaikan dosis

    Karena asam valproat juga dapat berinteraksi dengan antikonvulsan lain, disarankan untuk memantau konsentrasi plasma antikonvulsan yang diberikan secara bersamaan selama terapi awal asam valproat

    Aspirin

    Aspirin dapat meningkatkan asam valproat tidak terikat (aktif) sebanyak empat kali lipat

    Kemungkinan efek gabungan pada trombosit

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati

    Cannabidiol

    Meningkat risiko peningkatan enzim hati

    Tidak berpengaruh pada paparan sistemik valproate

    Jika terjadi peningkatan enzim hati, pertimbangkan pengurangan dosis atau penghentian cannabidiol dan/atau valproate

    Karbamazepin

    Penurunan konsentrasi karbamazepin serum dan peningkatan konsentrasi metabolit karbamazepin-10,11-epoksida

    Dapat menurunkan konsentrasi asam valproat plasma dengan mengubah pembersihannya, yang mungkin penting secara klinis

    Penghentian penggunaan karbamazepin setelah terapi karbamazepin/asam valproat secara bersamaan telah dilaporkan mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam valproat

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati; amati kemungkinan toksisitas karbamazepin pada sistem saraf pusat (misalnya, reaksi psikotik akut)

    Pantau dengan cermat konsentrasi asam valproat setiap kali karbamazepin dimulai atau dihentikan

    Antibiotik karbapenem (misalnya, ertapenem, imipenem, meropenem)

    Dapat menyebabkan penurunan konsentrasi asam valproat plasma yang penting secara klinis dan nyata, yang dapat mengakibatkan hilangnya kendali kejang

    Hindari terapi kombinasi, jika memungkinkan

    Jika bersamaan terapi diperlukan, sering-seringlah memantau konsentrasi asam valproat setelah karbapenem dimulai atau dihentikan; pemantauan yang lebih sering selama terapi bersamaan juga direkomendasikan oleh beberapa dokter

    Pertimbangkan terapi antiinfeksi atau antikonvulsan alternatif jika konsentrasi asam valproat menurun drastis atau pengendalian kejang memburuk

    Klorpromazin

    Dapat meningkat hingga konsentrasi asam valproat plasma (misalnya sebesar 15%)

    Klonazepam

    Penggunaan bersamaan dapat memicu status absensi pada pasien dengan riwayat kejang tipe absensi

    Pertimbangkan untuk menghindari penggunaan bersamaan

    Clozapine

    Interaksi tidak mungkin

    Depresan SSP

    Kemungkinan depresi SSP tambahan

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati

    Diazepam

    Menggantikan diazepam dari tempat pengikatan albuminnya dan juga menghambat metabolismenya; meningkatkan fraksi bebas diazepam

    Kemungkinan depresi SSP aditif

    Gunakan secara bersamaan dengan hati-hati

    Ethosuximide

    Menghambat metabolisme ethosuximide

    Pantau konsentrasi asam valproat dan etosuksimida plasma secara ketat selama penggunaan bersamaan, terutama jika menerima terapi antikonvulsan lain secara bersamaan

    Felbamate

    Dapat meningkatkan rata-rata konsentrasi puncak asam valproat plasma

    Penurunan dosis asam valproat mungkin diperlukan saat memulai terapi felbamate secara bersamaan

    Haloperidol

    Tidak ada efek penting secara klinis pada konsentrasi asam valproat

    H2- antagonis reseptor (simetidin, ranitidin)

    Pembersihan asam valproat tidak terpengaruh

    Lamotrigin

    Asam valproat menghambat metabolisme lamotrigin; waktu paruh eliminasi lamotrigin meningkat (sebesar 165%) selama pemberian bersamaan

    Reaksi kulit yang serius (misalnya, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik) juga dilaporkan selama pemberian bersamaan

    Kurangi dosis lamotrigin selama pemberian bersamaan

    Litium

    Farmakokinetik lithium tidak terpengaruh

    Lorazepam

    Dapat menurunkan pembersihan lorazepam (misalnya sebesar 17%); kemungkinan tidak penting secara klinis

    Penghambat MAO dan antidepresan lainnya

    Asam valproat dapat mempotensiasi efek penghambat MAO dan antidepresan lainnya.

    Pengurangan dosis obat ini mungkin diperlukan jika asam valproat diberikan kepada pasien yang menerima antidepresan

    Nortriptyline

    Selama pemberian asam valproat dan amitriptyline secara bersamaan, terjadi penurunan pembersihan plasma amitriptyline dan nortriptyline (metabolit amitriptyline yang aktif secara farmakologis) dilaporkan

    Pertimbangkan untuk memantau konsentrasi nortriptyline dan mengurangi dosis nortriptyline selama penggunaan bersamaan

    Kontrasepsi oral

    Interaksi farmakokinetik tidak mungkin terjadi

    Fenitoin

    Asam valproat telah dikaitkan dengan penurunan konsentrasi fenitoin plasma dan peningkatan frekuensi kejang, serta peningkatan konsentrasi fenitoin bebas dan keracunan fenitoin plasma

    Penting untuk memantau konsentrasi fenitoin plasma setiap kali asam valproat ditambahkan atau dihentikan dari terapi pasien dan menyesuaikan dosis fenitoin sesuai kebutuhan

    Rifampin

    Dapat meningkatkan pembersihan asam valproat (misalnya sebesar 40%)

    Penyesuaian dosis asam valproat mungkin diperlukan selama terapi rifampisin bersamaan

    Tes, untuk keton urin

    Metabolit keton dalam urin pasien yang menerima asam valproat dapat memberikan hasil positif palsu untuk keton urin

    Tes, untuk fungsi tiroid

    Asam valproat dilaporkan mengubah hasil tes fungsi tiroid, namun signifikansi klinisnya tidak diketahui

    Tolbutamid

    In vitro, penambahan tolbutamid pada sampel plasma pasien yang menerima asam valproat mengakibatkan peningkatan fraksi tolbutamida tidak terikat dari 20% menjadi 50%

    Relevansi klinis tidak diketahui

    Topiramate

    Pemberian asam valproat dan topiramate secara bersamaan berhubungan dengan hiperamonemia dengan atau tanpa ensefalopati pada pasien yang dapat mentoleransi salah satu obat saja

    Gejala klinis ensefalopati hiperammonemik sering kali mencakup perubahan akut pada tingkat kesadaran dan/atau fungsi kognitif disertai kelesuan atau muntah; hipotermia juga dapat merupakan manifestasi hiperamonemia

    Mengukur konsentrasi amonia darah pada pasien yang mengalami kemungkinan gejala hiperamonemia (lesu, muntah, atau perubahan status mental yang tidak dapat dijelaskan) atau hipotermia; segera obati hiperamonemia, jika ada, dan hentikan asam valproat; pertimbangkan penghentian asam valproat pada pasien dengan hipotermia (lihat Perhatian)

    Zidovudine

    Asam valproat menghambat glukuronidasi zidovudine dan meningkatkan bioavailabilitas oralnya; pemberian bersamaan tersebut dapat mengubah profil efikasi dan toksisitas zidovudine

    Penafian

    Segala upaya telah dilakukan untuk memastikan bahwa informasi yang diberikan oleh Drugslib.com akurat, terkini -tanggal, dan lengkap, namun tidak ada jaminan mengenai hal tersebut. Informasi obat yang terkandung di sini mungkin sensitif terhadap waktu. Informasi Drugslib.com telah dikumpulkan untuk digunakan oleh praktisi kesehatan dan konsumen di Amerika Serikat dan oleh karena itu Drugslib.com tidak menjamin bahwa penggunaan di luar Amerika Serikat adalah tepat, kecuali dinyatakan sebaliknya. Informasi obat Drugslib.com tidak mendukung obat, mendiagnosis pasien, atau merekomendasikan terapi. Informasi obat Drugslib.com adalah sumber informasi yang dirancang untuk membantu praktisi layanan kesehatan berlisensi dalam merawat pasien mereka dan/atau untuk melayani konsumen yang memandang layanan ini sebagai pelengkap, dan bukan pengganti, keahlian, keterampilan, pengetahuan, dan penilaian layanan kesehatan. praktisi.

    Tidak adanya peringatan untuk suatu obat atau kombinasi obat sama sekali tidak boleh ditafsirkan sebagai indikasi bahwa obat atau kombinasi obat tersebut aman, efektif, atau sesuai untuk pasien tertentu. Drugslib.com tidak bertanggung jawab atas segala aspek layanan kesehatan yang diberikan dengan bantuan informasi yang disediakan Drugslib.com. Informasi yang terkandung di sini tidak dimaksudkan untuk mencakup semua kemungkinan penggunaan, petunjuk, tindakan pencegahan, peringatan, interaksi obat, reaksi alergi, atau efek samping. Jika Anda memiliki pertanyaan tentang obat yang Anda konsumsi, tanyakan kepada dokter, perawat, atau apoteker Anda.

    Kata Kunci Populer