Axicabtagene (Systemic)

กลุ่มอาการการปล่อยไซโตไคน์

CRS รวมถึงปฏิกิริยาร้ายแรงหรือคุกคามถึงชีวิต เกิดขึ้นหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel CRS เกิดขึ้นใน 90% (379/422) ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkin (NHL) ที่ได้รับ axicabtagene ciloleucel รวมถึง CRS ≥ Grade 3 (Lee grading system1) ใน 9% CRS เกิดขึ้นใน 93% (256/276) ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ขนาดใหญ่ (LBCL) รวมถึง CRS ระดับ 3 ≥ 9% ในบรรดาผู้ป่วย LBCL ที่เสียชีวิตหลังจากได้รับ axicabtagene ciloleucel มีสี่รายที่มีเหตุการณ์ CRS อย่างต่อเนื่องในขณะที่เสียชีวิต สำหรับผู้ป่วยที่มี LBCL ในการศึกษา ZUMA-1 เวลามัธยฐานในการโจมตี CRS คือ 2 วันหลังการให้ยา (ช่วง: 1 ถึง 12 วัน) และระยะเวลามัธยฐานของ CRS คือ 7 วัน (ช่วง: 2 ถึง 58 วัน) สำหรับผู้ป่วยที่มี LBCL ในการศึกษา ZUMA-7 เวลามัธยฐานในการโจมตี CRS คือ 3 วันหลังการให้ยา (ช่วง: 1 ถึง 10 วัน) และระยะเวลามัธยฐานคือ 7 วัน (ช่วง: 2 ถึง 43 วัน)

CRS เกิดขึ้นในผู้ป่วย 84% (123/146) ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkin lymphoma (iNHL) ที่ไม่ตั้งใจในการศึกษา ZUMA-5 รวมถึง CRS ระดับ 3 ≥ 8% ในบรรดาคนไข้ iNHL ที่เสียชีวิตหลังจากได้รับ axicabtagene ciloleucel ผู้ป่วยรายหนึ่งมีเหตุการณ์ CRS ที่กำลังเกิดขึ้นในขณะที่เสียชีวิต เวลาเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการของ CRS คือ 4 วัน (ช่วง: 1 ถึง 20 วัน) และระยะเวลามัธยฐานคือ 6 วัน (ช่วง: 1 ถึง 27 วัน) สำหรับผู้ป่วยที่มี iNHL

อาการสำคัญของ CRS ( ≥ 10%) ในผู้ป่วยทั้งหมดรวมกัน ได้แก่ ไข้ (85%) ความดันเลือดต่ำ (40%) หัวใจเต้นเร็ว (32%) หนาวสั่น (22%) ภาวะขาดออกซิเจน (20%) ปวดศีรษะ (15%) และความเมื่อยล้า (12% ). เหตุการณ์ร้ายแรงที่อาจเกี่ยวข้องกับ CRS ได้แก่ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (รวมถึงภาวะหัวใจห้องบนและหัวใจห้องล่างเต้นเร็ว), ภาวะไตไม่เพียงพอ, หัวใจล้มเหลว, ระบบหายใจล้มเหลว, หัวใจหยุดเต้น, กลุ่มอาการของเส้นเลือดฝอยรั่ว, อวัยวะหลายระบบล้มเหลว และกลุ่มอาการต่อมน้ำเหลืองชนิดเม็ดเลือดแดง/การกระตุ้นแมคโครฟาจ (HLH /MAS)

ผลกระทบของโทซิลิซูแมบและ/หรือคอร์ติโคสเตียรอยด์ต่ออุบัติการณ์และความรุนแรงของ CRS ได้รับการประเมินในกลุ่มผู้ป่วย LBCL ที่ตามมาอีกสองกลุ่มใน ZUMA-1 ในบรรดาผู้ป่วยที่ได้รับ tocilizumab และ/หรือ corticosteroids สำหรับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 อย่างต่อเนื่อง CRS เกิดขึ้นใน 93% (38/41) รวมทั้ง 2% (1/41) ที่มี CRS เกรด 3; ไม่มีผู้ป่วยรายใดประสบเหตุการณ์ระดับ 4 หรือ 5 เวลามัธยฐานในการโจมตี CRS คือ 2 วัน (ช่วง: 1 ถึง 8 วัน) และระยะเวลามัธยฐานของ CRS คือ 7 วัน (ช่วง: 2 ถึง 16 วัน)

ให้การรักษาด้วยยาคอร์ติโคสเตียรอยด์เพื่อป้องกันโรค กลุ่มผู้ป่วย 39 รายเป็นเวลา 3 วัน เริ่มตั้งแต่วันที่ฉีด axicabtagene ciloleucel ผู้ป่วย 31 รายจาก 39 ราย (79%) พัฒนา CRS โดย ณ จุดนี้ผู้ป่วยได้รับยาโทซิลิซูแมบ และ/หรือยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในขนาดที่ใช้รักษาโรค โดยไม่มีผู้ป่วยที่พัฒนา CRS ระดับ 3 หรือสูงกว่า เวลามัธยฐานในการโจมตี CRS คือ 5 วัน (ช่วง: 1 ถึง 15 วัน) และระยะเวลามัธยฐานของ CRS คือ 4 วัน (ช่วง: 1 ถึง 10 วัน) แม้ว่าจะไม่มีคำอธิบายกลไกที่ทราบ แต่ให้พิจารณาความเสี่ยงและประโยชน์ของคอร์ติโคสเตอรอยด์เชิงป้องกันในบริบทของโรคร่วมที่มีอยู่แล้วสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย และความเป็นไปได้ที่จะเสี่ยงต่อระดับ 4 และความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่ยืดเยื้อ

ตรวจสอบให้แน่ใจ มีโทซิลิซูแมบ 2 โดสก่อนที่จะฉีด axicabtagene ciloleucel ติดตามผู้ป่วยอย่างน้อยทุกวันเป็นเวลา 7 วันที่สถานพยาบาลที่ได้รับการรับรองหลังจากฉีดยาเพื่อดูอาการและอาการแสดงของ CRS ติดตามผู้ป่วยเพื่อดูสัญญาณหรืออาการของ CRS เป็นเวลา 4 สัปดาห์หลังการฉีดยา ปรึกษาผู้ป่วยให้ไปพบแพทย์ทันทีหากมีอาการหรืออาการแสดงของ CRS เกิดขึ้นได้ตลอดเวลา เมื่อสัญญาณแรกของ CRS ให้ทำการรักษาแบบประคับประคอง โทซิลิซูแมบ หรือโทซิลิซูแมบและคอร์ติโคสเตียรอยด์ตามที่ระบุไว้

ความเป็นพิษต่อระบบประสาท

ความเป็นพิษต่อระบบประสาท (รวมถึง ICANS) ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตหรือคุกคามถึงชีวิตเกิดขึ้นหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเกิดขึ้นใน 78% (330/422) ของผู้ป่วย NHL ที่ได้รับ axicabtagene ciloleucel รวมถึงผู้ป่วย ≥ ระดับ 3 ใน 25%

ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเกิดขึ้นใน 87% (94/108) ของผู้ป่วยที่มี LBCL ใน ZUMA-1 รวมถึงกรณี≥ระดับ 3 ใน 31% และใน 74% (124/168) ของผู้ป่วยใน ZUMA-7 รวมถึงกรณี≥ระดับ 3 ใน 25% เวลาเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 4 วัน (ช่วง: 1 ถึง 43 วัน) และระยะเวลามัธยฐานคือ 17 วันในผู้ป่วย LBCL ใน ZUMA-1 เวลาเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการเป็นพิษต่อระบบประสาทคือ 5 วัน (ช่วง: 1 ถึง 133 วัน) และระยะเวลามัธยฐานคือ 15 วันในผู้ป่วยที่มี LBCL ใน ZUMA-7 ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเกิดขึ้นใน 77% (112/146) ของผู้ป่วยที่มี iNHL รวมถึง≥เกรด 3 ใน 21% เวลาเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 6 วัน (ช่วง: 1 ถึง 79 วัน) และระยะเวลามัธยฐานคือ 16 วัน เก้าสิบแปดเปอร์เซ็นต์ของความเป็นพิษทางระบบประสาททั้งหมดในคนไข้ที่เป็น LBCL และ 99% ของความเป็นพิษทางระบบประสาททั้งหมดในคนไข้ที่เป็น iNHL เกิดขึ้นภายใน 8 สัปดาห์แรกของการฉีด axicabtagene ciloleucel ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเกิดขึ้นภายใน 7 วันแรกของการฉีดยา axicabtagene ciloleucel ในผู้ป่วย 87% ที่ได้รับผลกระทบจาก LBCL และ 74% ของผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจาก iNHL

ความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่พบบ่อยที่สุด (≥ 10%) ในผู้ป่วยทั้งหมดรวมกัน รวมถึงโรคไข้สมองอักเสบ (50%), ปวดศีรษะ (43%), ตัวสั่น (29%), เวียนศีรษะ (21%), ความพิการทางสมอง (17%), เพ้อ (15%) และนอนไม่หลับ (10%) โรคไข้สมองอักเสบเป็นเวลานานถึง 173 วัน เหตุการณ์ร้ายแรงรวมถึงความพิการทางสมอง เม็ดเลือดขาว โรค dysarthria ความง่วง และอาการชักเกิดขึ้นกับ axicabtagene ciloleucel กรณีร้ายแรงและร้ายแรงของภาวะสมองบวมและโรคไข้สมองอักเสบ รวมถึงโรคไข้สมองอักเสบที่เริ่มมีอาการช้าเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel

มีการประเมินผลกระทบของโทซิลิซูแมบและ/หรือคอร์ติโคสเตียรอยด์ต่ออุบัติการณ์และความรุนแรงของความเป็นพิษต่อระบบประสาทได้รับการประเมิน ในกลุ่มผู้ป่วย LBCL สองกลุ่มต่อมาใน ZUMA-1 ในบรรดาผู้ป่วยที่ได้รับ corticosteroids เมื่อเริ่มมีความเป็นพิษต่อระดับ 1 ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเกิดขึ้นใน 78% (32/41) และ 20% (8/41) มีความเป็นพิษต่อระบบประสาทในระดับ 3; ไม่มีผู้ป่วยรายใดประสบเหตุการณ์ระดับ 4 หรือ 5 เวลามัธยฐานที่เริ่มมีอาการเป็นพิษต่อระบบประสาทคือ 6 วัน (ช่วง: 1 ถึง 93 วัน) โดยมีระยะเวลามัธยฐาน 8 วัน (ช่วง: 1 ถึง 144 วัน) การรักษาด้วยยาคอร์ติโคสเตียรอยด์เพื่อป้องกันโรคให้กับกลุ่มผู้ป่วย 39 รายเป็นเวลา 3 วัน เริ่มตั้งแต่วันที่ฉีด axicabtagene ciloleucel ในผู้ป่วย 39 รายนี้ 85% (33/39) มีความเป็นพิษต่อระบบประสาท 8% (3/39) พัฒนาระดับ 3 และ 5% (2/39) พัฒนาความเป็นพิษต่อระบบประสาทระดับ 4 ค่ามัธยฐานของเวลาที่เริ่มมีอาการเป็นพิษต่อระบบประสาทคือ 6 วัน (ช่วง: 1 ถึง 274 วัน) โดยมีระยะเวลามัธยฐาน 12 วัน (ช่วง: 1 ถึง 107 วัน) คอร์ติโคสเตอรอยด์เชิงป้องกันสำหรับการจัดการ CRS และความเป็นพิษต่อระบบประสาทอาจส่งผลให้ระดับความเป็นพิษต่อระบบประสาทสูงขึ้นหรือความเป็นพิษต่อระบบประสาทยืดเยื้อ ชะลอการโจมตีและลดระยะเวลาของ CRS

ติดตามผู้ป่วยอย่างน้อยทุกวันเป็นเวลา 7 วันที่ สถานพยาบาลที่ได้รับการรับรองภายหลังการฉีดยาเพื่อดูอาการและอาการแสดงของความเป็นพิษต่อระบบประสาท ติดตามผู้ป่วยเพื่อดูสัญญาณหรืออาการของความเป็นพิษต่อระบบประสาทเป็นเวลา 4 สัปดาห์หลังการฉีดยาและรักษาทันที

โปรแกรม REMS

เนื่องจากความเสี่ยงของ CRS และความเป็นพิษต่อระบบประสาท axicabtagene ciloleucel จึงมีจำหน่ายผ่านโปรแกรมที่ถูกจำกัดภายใต้กลยุทธ์การประเมินความเสี่ยงและการบรรเทาผลกระทบ (REMS) ที่เรียกว่าโปรแกรม YESCARTA และ TECARTUS REMS เท่านั้น องค์ประกอบที่จำเป็นของโปรแกรม REMS ได้แก่:

ปฏิกิริยาภูมิไวเกิน

ปฏิกิริยาภูมิแพ้อาจเกิดขึ้นได้เมื่อมีการฉีด axicabtagene ciloleucel เข้าไป ปฏิกิริยาภูมิไวเกินอย่างรุนแรง รวมถึงภูมิแพ้ อาจเกิดจากไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) หรือเจนตามิซินที่ตกค้างใน axicabtagene ciloleucel

การติดเชื้อร้ายแรง

การติดเชื้อที่รุนแรงหรือคุกคามถึงชีวิตเกิดขึ้นในผู้ป่วยหลังการฉีด axicabtagene ciloleucel การติดเชื้อ (ทุกระดับ) เกิดขึ้นใน 45% ของผู้ป่วยที่มี NHL การติดเชื้อระดับ 3 ขึ้นไปเกิดขึ้นใน 17% ของผู้ป่วย รวมถึงการติดเชื้อระดับ 3 ขึ้นไปด้วยเชื้อโรคที่ไม่ระบุรายละเอียดใน 12% การติดเชื้อแบคทีเรียใน 5% การติดเชื้อไวรัสใน 3% และการติดเชื้อราใน 1% ไม่ควรให้ Axicabtagene ciloleucel แก่ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อในระบบที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ติดตามผู้ป่วยเพื่อดูอาการและอาการของการติดเชื้อก่อนและหลังการฉีด axicabtagene ciloleucel และรักษาอย่างเหมาะสม ให้ยาต้านจุลชีพป้องกันโรคตามแนวทางท้องถิ่น

ไข้นิวโทรพีเนียลดลงในผู้ป่วย 36% ที่มี NHL หลังจากฉีด axicabtagene ciloleucel และอาจเกิดขึ้นพร้อมกันกับ CRS ในกรณีที่มีไข้นิวโทรพีเนีย ให้ประเมินการติดเชื้อและจัดการด้วยยาปฏิชีวนะในวงกว้าง ของเหลว และการดูแลแบบประคับประคองอื่นๆ ตามที่ระบุไว้ทางการแพทย์

ในผู้ป่วยที่ได้รับภูมิคุ้มกันบกพร่อง รวมถึงผู้ที่ได้รับ axicabtagene ciloleucel อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ และการติดเชื้อฉวยโอกาสร้ายแรง รวมถึงการติดเชื้อราที่แพร่ระบาด (เช่น การติดเชื้อ Candida sepsis และแอสเปอร์จิลลัส) และการเปิดใช้งานของไวรัสอีกครั้ง (เช่น ไข้สมองอักเสบจากไวรัสเริมของมนุษย์-6 [HHV-6] และไวรัส JC ลุกลาม multifocal leukoencephalopathy [PML]) ควรพิจารณาความเป็นไปได้ของโรคไข้สมองอักเสบ HHV-6 และ PML ในผู้ป่วยที่ได้รับภูมิคุ้มกันบกพร่องซึ่งมีเหตุการณ์ทางระบบประสาทและควรทำการประเมินการวินิจฉัยที่เหมาะสม

การเปิดใช้งานไวรัสตับอักเสบบี (HBV) อีกครั้ง ในบางกรณีส่งผลให้ โรคตับอักเสบชนิดวายเฉียบพลัน ตับวาย และการเสียชีวิตเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาที่มุ่งทำลายบีเซลล์ รวมถึง axicabtagene ciloleucel ดำเนินการคัดกรองไวรัสตับอักเสบบี ไวรัสตับอักเสบซี และเอชไอวี และจัดการตามหลักเกณฑ์ทางคลินิกก่อนรวบรวมเซลล์เพื่อการผลิต

ไซโตพีเนียที่ยืดเยื้อ

ผู้ป่วยอาจแสดงไซโตพีเนียเป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดด้วยการตัดต่อมน้ำเหลืองและการฉีดยา axicabtagene ciloleucel cytopenias ระดับ 3 หรือสูงกว่าไม่ได้รับการแก้ไขภายในวันที่ 30 หลังการฉีด axicabtagene ciloleucel เกิดขึ้นใน 39% ของผู้ป่วยทั้งหมดที่มี NHL และรวมถึง neutropenia (33%), thrombocytopenia (13%) และ anemia (8%) ติดตามการนับเม็ดเลือดหลังการฉีด axicabtagene ciloleucel

ภาวะ Hypogammaglobulinemia

B-cell aplasia และภาวะ hypogammaglobulinemia สามารถเกิดขึ้นได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel ภาวะ Hypogammaglobulinemia ได้รับการรายงานว่าเป็นอาการไม่พึงประสงค์ใน 14% ของผู้ป่วยทั้งหมดที่มี NHL ติดตามระดับอิมมูโนโกลบูลินหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel และจัดการโดยใช้ข้อควรระวังในการติดเชื้อ การป้องกันด้วยยาปฏิชีวนะ และการทดแทนอิมมูโนโกลบูลิน

ยังไม่มีการศึกษาความปลอดภัยของการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยวัคซีนไวรัสที่มีชีวิตระหว่างหรือหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel ไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนไวรัสที่มีชีวิตเป็นเวลาอย่างน้อย 6 สัปดาห์ก่อนเริ่มการรักษาด้วยเคมีบำบัดกลุ่มต่อมน้ำเหลือง ในระหว่างการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel และจนกว่าจะฟื้นตัวของภูมิคุ้มกันหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel

มะเร็งทุติยภูมิ

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel อาจทำให้เกิดมะเร็งทุติยภูมิได้ ติดตามมะเร็งทุติยภูมิตลอดชีวิต ในกรณีที่เกิดมะเร็งทุติยภูมิ โปรดติดต่อ Kite ที่ 1-844-454-KITE (5483) เพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับตัวอย่างผู้ป่วยเพื่อรวบรวมสำหรับการทดสอบ

ผลกระทบต่อความสามารถในการขับขี่และการใช้เครื่องจักร

เนื่องจากมีโอกาสเกิดเหตุการณ์ทางระบบประสาท รวมถึงการเปลี่ยนแปลงสถานะทางจิตหรือการชัก ผู้ป่วยที่ได้รับ axicabtagene ciloleucel มีความเสี่ยงต่อการเปลี่ยนแปลงหรือลดความรู้สึกตัวหรือการประสานงานใน 8 สัปดาห์หลังการฉีด axicabtagene ciloleucel แนะนำให้ผู้ป่วยงดเว้นจากการขับรถและประกอบอาชีพหรือกิจกรรมที่เป็นอันตราย เช่น การใช้เครื่องจักรหนักหรือที่อาจเป็นอันตรายในช่วงเวลาเริ่มแรกนี้

ประชากรเฉพาะ

ไม่มีข้อมูลการใช้ยา axicabtagene ciloleucel ในหญิงตั้งครรภ์ ไม่มีการศึกษาความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์และพัฒนาการของสัตว์ร่วมกับ axicabtagene ciloleucel เพื่อประเมินว่าอาจเป็นอันตรายต่อทารกในครรภ์หรือไม่เมื่อให้ยากับหญิงตั้งครรภ์ ไม่ทราบว่า axicabtagene ciloleucel มีศักยภาพที่จะถ่ายโอนไปยังทารกในครรภ์หรือไม่ ขึ้นอยู่กับกลไกการออกฤทธิ์ หากเซลล์ที่ถูกแปลงผ่านรก พวกมันอาจทำให้เกิดความเป็นพิษต่อทารกในครรภ์ รวมถึง B-cell lymphocytopenia ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ axicabtagene ciloleucel สำหรับสตรีที่ตั้งครรภ์ และควรปรึกษาเรื่องการตั้งครรภ์หลังการฉีดยา axicabtagene ciloleucel กับแพทย์ผู้รักษา

ในประชากรทั่วไปของสหรัฐอเมริกา ความเสี่ยงโดยประมาณของความพิการแต่กำเนิดที่สำคัญและการแท้งบุตร ในการตั้งครรภ์ที่เป็นที่ยอมรับทางคลินิกคือ 2% – 4% และ 15% – 20% ตามลำดับ

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการมี axicabtagene ciloleucel ในนมของมนุษย์ ผลต่อทารกที่ได้รับนมแม่ และ ผลต่อการผลิตน้ำนม ควรพิจารณาถึงประโยชน์ด้านพัฒนาการและสุขภาพของการเลี้ยงลูกด้วยนมแม่ ควบคู่ไปกับความต้องการทางคลินิกของมารดาในการได้รับ axicabtagene ciloleucel และผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นต่อทารกที่ได้รับนมแม่จาก axicabtagene ciloleucel หรือจากสภาวะของมารดาที่เป็นต้นเหตุ

ควรตรวจสอบสถานะการตั้งครรภ์ของสตรีที่มีศักยภาพในการสืบพันธุ์ สตรีที่มีเพศสัมพันธ์ที่มีศักยภาพในการเจริญพันธุ์ควรได้รับการทดสอบการตั้งครรภ์ก่อนที่จะเริ่มการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel

ดูข้อมูลการสั่งจ่ายยา fludarabine และ cyclophosphamide เพื่อดูข้อมูลเกี่ยวกับความจำเป็นในการคุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิผลในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดแบบ lymphodepleting

มีข้อมูลการสัมผัสไม่เพียงพอที่จะให้คำแนะนำเกี่ยวกับระยะเวลาของการคุมกำเนิดหลังการรักษาด้วย axicabtagene ciloleucel

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลของ axicabtagene ciloleucel ต่อการเจริญพันธุ์

ยังไม่มีการสร้างความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ axicabtagene ciloleucel ในผู้ป่วยเด็ก

จากผู้ป่วย 422 รายที่ได้รับ NHL ที่ได้รับ axicabtagene ciloleucel ในการทดลองทางคลินิก ผู้ป่วย 127 ราย (30%) อายุ 65 ปีขึ้นไป ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญทางคลินิกในเรื่องความปลอดภัยหรือประสิทธิผลระหว่างผู้ป่วยอายุ 65 ปีขึ้นไป และผู้ป่วยอายุน้อยกว่า